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    對于即將到來的2014年，哪些在研的新藥值得關(guān)注？是癌癥、心臟衰竭、肥胖和糖尿病以及丙型肝炎治療藥物，還是新型抗生素？實際上，每一個疾病治療領(lǐng)域都有極具希望的新藥吸引著制藥行業(yè)的目光。盡管制藥企業(yè)新藥開發(fā)的模式可能會有所改變，但很多藥企仍堅守著打造出“重磅炸彈”級產(chǎn)品的信念。 
    癌癥藥物：靶向腫瘤基因突變 
    基因組學(xué)指導(dǎo)下的腫瘤診斷和治療可大大提高患者的免疫反應(yīng)，并最終可能影響到癌癥治療的預(yù)后，這對未來新藥開發(fā)是至關(guān)重要的。新藥臨床試驗設(shè)計如今也開始從針對患者的癌癥類型，轉(zhuǎn)向特定的腫瘤基因突變。 
    在短期內(nèi)，免疫療法仍舊是研究人員關(guān)注的重點，主要是基于程序性死亡1因子（PD1）具有抑制活化T細(xì)胞的免疫應(yīng)答作用的研究。該類藥物有百時美施貴寶的nivolumab，其已在2013年4月獲得美國食品藥品管理局（FDA）授予的治療惡性黑色素瘤、腎細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌的快速通道審評資格。另外，默沙東的lambrolizumab和羅氏的MPDL 3280A（靶點是PD1配體PD-L1）也是PD1類藥物。有研究認(rèn)為，與nivolumab相比，MPDL 3280A具有更好的安全性，而lambrolizumab的療效可能會優(yōu)于nivolumab。lambrolizumab也在今年4月份獲得了FDA的“突破性療法”指定，其初步的臨床試驗集中在黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌的治療上。默沙東計劃對lambrolizumab治療其他惡性血液病進(jìn)行研究，該藥早期試驗的適應(yīng)證為三陰性乳腺癌、大腸癌、膀胱癌以及其他實體腫瘤。湯森路透公司預(yù)測，lambrolizumab到2018年銷量約為8.45億美元，到2018年銷量或超過20億美元；決策資源公司預(yù)測，2019年其銷量約為8億美元，或可達(dá)到“重磅炸彈”級水平（10億美元）。 
    強(qiáng)生/Pharmacyclics公司的ibrutinib通過抑制酪氨酸激酶（BTK，可調(diào)節(jié)B細(xì)胞生存）發(fā)揮作用。作為第一款口服BTK抑制劑和FDA認(rèn)定的“突破性療法”，ibrutinib已向FDA提交用于治療兩種罕見病適應(yīng)證（慢性淋巴細(xì)胞白血病和套細(xì)胞淋巴瘤）的上市申請。與化療藥物相比，ibrutinib可實現(xiàn)提高生存率和降低藥物毒性的雙重作用。湯森路透預(yù)測，該藥到2020年銷量將達(dá)35億美元；瑞士瑞信銀行預(yù)測為60億美元。 
    吉利德科學(xué)公司的磷酸肌醇3激酶（PI3K）抑制劑idelalisib和Rigel制藥公司的脾酪氨酸激酶（SYK）抑制劑fostamatinib同樣值得關(guān)注。與ibrutinib一樣，這兩款產(chǎn)品都作用于B細(xì)胞途徑。吉利德在美國提交了idelalisib的非霍奇金淋巴瘤適應(yīng)證的新藥申請；Rigel公司在今年10月宣布，待相關(guān)Ⅱ期臨床結(jié)束，將與FDA討論fostamatinib治療免疫血小板減少性紫癜（ITP）的療效。湯森路透非?？春胕delalisib，預(yù)測其上市后年銷量最高將達(dá)38億美元。 
    羅氏與艾迪克公司的CD20抑制劑obinutuzumab，也是該領(lǐng)域（作用于B細(xì)胞途徑）的一個關(guān)鍵產(chǎn)品。在作為單藥或者聯(lián)合化療用于治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病的測試中，obinutuzumab亦獲得FDA“突破性療法”認(rèn)定，并被FDA授予優(yōu)先審查資格，其處方藥物使用者收費(fèi)法案（PDUFA）日期為2013年12月20日。EvaluatePharma、湯森路透和瑞士信貸預(yù)測其2019年的銷量可達(dá)到4億~7.5億美元。 
    在乳腺癌領(lǐng)域，輝瑞和安進(jìn)在2012年圣安東尼奧乳腺癌會議上公布了其合作開發(fā)的palbociclib的隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗結(jié)果，并引起行業(yè)的關(guān)注。Palbociclib可使乳腺癌患者的無進(jìn)展生存期增加4倍，目前該藥已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗——正在測試palbociclib分別聯(lián)合來曲唑或氟維司群的療效。雖然包括來曲唑在內(nèi)的治療激素受體陽性（HR+）乳腺癌藥物的仿制產(chǎn)品早已上市，且價格便宜，但palbociclib對此類患者具有更好的療效。Palbociclib針對的是轉(zhuǎn)移性雌激素受體陽性（ER+），或是表皮生長因子受體2（HER2）陰性乳腺癌患者。美國馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的專家稱，ER+發(fā)病率約占乳腺癌的75%。湯森路透預(yù)測palbociclib上市后的銷量將會達(dá)到“重磅炸彈”級水平；決策資源預(yù)測該藥2019年的銷量為7.5億美元。 
    禮來治療胃癌的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)抗血管生成單克隆抗體ramucirumab在今年10月份獲得了FDA快速審批和優(yōu)先審查資格。胃癌是一種高度未滿足臨床需要的疾病，如果ramucirumab能延長患者生存期，對這些患者的治療將會是一個非常好的選擇。決策資源公司分析認(rèn)為，2021年胃癌藥物的全球市場規(guī)模將達(dá)到23億美元。湯森路透預(yù)測，2018年ramucirumab的銷售額將會達(dá)到7.25億美元；美國醫(yī)療保健投資銀行Leerink Swann預(yù)測，2020年其銷售額為13億美元。 
    心臟衰竭藥物：成功不會遙遠(yuǎn) 
    心力衰竭的發(fā)病率在過去的25年間不斷攀升，而這一領(lǐng)域的藥物開發(fā)卻駐足不前。在過去15年中，大概已經(jīng)有20個相關(guān)候選化合物進(jìn)行了測試，但至今還沒有一款新藥上市。 
    如今，諾華的serelaxin有望改變這一現(xiàn)狀。serelaxin是一種肽類激素，目前正在美國和歐洲藥監(jiān)部門接受審查。2009年該藥獲得FDA快速審批資格，今年夏天又被FDA授予“突破性療法”認(rèn)定資格。一項名為RELAX-AHF的Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，serelaxin可減輕患者呼吸困難癥狀，縮短住院時間，而最重要的是，90天內(nèi)患者的再住院和死亡率顯著減少。湯森路透預(yù)測，serelaxin到2019年的銷售額約為12億美元；Leerink Swann預(yù)測，到2020年該藥銷售額約為13億美元。 
    阿索爾達(dá)治療公司的GGF2，是一種neuregulin生長因子。早期試驗結(jié)果顯示，該藥可使某些患者的射血分?jǐn)?shù)提高9%（射血分?jǐn)?shù)是衡量心臟泵出血液的能力的重要指標(biāo)）。GGF2與serelaxin一樣，是一種在體內(nèi)具有多方面作用的肽類，包括對細(xì)胞周期蛋白、細(xì)胞凋亡、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響，甚至?xí)p微影響細(xì)胞程序。高劑量GGF2輸注24小時后，患者心臟功能在第28天及90天都有改善。阿索爾達(dá)表示，已經(jīng)與FDA討論為該藥啟動一個新的Ⅱ期臨床試驗。 
    中國上海澤生科技開發(fā)有限公司現(xiàn)在也在測試用于治療慢性心臟衰竭的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白候選藥物Neucardin。該藥的Ⅱ期臨床試驗已經(jīng)在美國完成，并已在中國提交生產(chǎn)申請。該公司目前在美國注冊了該藥的Ⅲ期臨床試驗，但其Ⅱ期臨床試驗數(shù)據(jù)沒有GGF2令人印象深刻。然而，該公司表示，Neucardin對678例慢性心臟衰竭患者的Ⅱ期數(shù)據(jù)表明，該藥改善左室射血分?jǐn)?shù)可比安慰劑提高3%~5%。GGf2和Neucardin未來銷量難以預(yù)測，但可以肯定的是，任何候選藥物如果顯示具有改善心臟衰竭患者的癥狀和生存，都會具有不錯的市場前景。 
    新型抗生素：針對耐藥和超級病菌 
    以往，許多大型制藥公司對開發(fā)新的針對超級病菌的抗生素或抗感染藥物不太感興趣，因為對新的抗生素的研發(fā)往往是漫長而昂貴的；另外，抗生素價格受仿制藥侵襲大幅下降，而且治療周期很短。 
    不過，由于近年來受到醫(yī)療行業(yè)和政府重視，抗生素的開發(fā)大有回暖之勢。今年5月，美國衛(wèi)生及人類服務(wù)部(HHS)生物醫(yī)學(xué)高級研究與發(fā)展管理局(BARDA)宣布和葛蘭素史克簽署了一項為期5年、投入高達(dá)2億美元的抗生素開發(fā)協(xié)議，該項合作將用于支持?jǐn)?shù)種潛在的新抗生素的開發(fā)，以解決抗生素耐藥性和生物恐怖主義的雙重威脅。同時，一些規(guī)模較小的生物技術(shù)公司正專注于抗生素耐藥和感染性疾病藥物的開發(fā)，現(xiàn)已有幾款對抗超級細(xì)菌的新抗生素有望在明年上市。 
    Cubist制藥公司在2013年收購Trius和Optimer公司后，將自身定位為“抗感染的藥物開發(fā)的領(lǐng)航者”。受益于美國抗生素發(fā)明激勵法案(GAIN Act)，Cubist公司的新一代惡唑烷酮抗菌劑tedizolid phosphate獲得快速審批資格，并于今年10月向FDA提交了用于治療急性細(xì)菌性皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染適應(yīng)證上市申請，目前正在測試其治療嚴(yán)重的革蘭氏陽性菌感染，包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的療效。該藥物將與輝瑞的Zyvox一爭高下。瑞士信貸預(yù)測，tedizolid phosphate到2020年銷量一般，約為2億美元。 
    Cubist公司的另一個產(chǎn)品是CXA-201，用于治療復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染和復(fù)雜性尿路感染，已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗，如果試驗結(jié)果不錯，預(yù)計在今年年底提交上市申請。Aegis投資集團(tuán)認(rèn)為，CXA-201將在2015年初上市，2022年其銷量將會達(dá)到7億美元。CXA-201將面對治療細(xì)菌的耐藥廣譜β-內(nèi)酰胺類抗生素美羅培南的競爭。 
    感染性疾病的最好治療方向是社區(qū)獲得性肺炎和復(fù)雜性皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染（CSSSI）。CSSSI與很多其他適應(yīng)證相比，具有臨床試驗設(shè)計簡單的特點。而目前社區(qū)獲得性肺炎的治療方案相對較少。Cempra公司的solithromycin目前處于Ⅲ期臨床試驗階段，適應(yīng)證即為社區(qū)獲得性肺炎。今年9月，Cempra公司的體內(nèi)研究數(shù)據(jù)顯示，solithromycin可有效對抗廣泛的病原體。  
    很多小型公司，包括Cellceutix、Durata和Anacor等都在針對嚴(yán)重的細(xì)菌感染進(jìn)行相應(yīng)藥物的臨床試驗，但對復(fù)雜的超級細(xì)菌的新藥開發(fā)還需要做更多的工作。 
    表1 癌癥潛力新藥品種

藥物名稱	開發(fā)者	研究階段	上市時間	銷量預(yù)測
nivolumab	百時美施貴寶	Ⅲ期	2015年	“重磅炸彈”
lambrolizumab	默沙東	Ⅲ期	2015年	“微型炸彈”
MPDL 3280A	羅氏	Ⅱ期
ibrutinib	強(qiáng)生/Pharmacyclics	注冊	2013年	“重磅炸彈”
idelalisib	吉利德	注冊	2014年	“重磅炸彈”
fostamatinib	Rigel制藥	Ⅱ期
obinutuzumab	羅氏/艾迪克	注冊	2013年	“微型炸彈”
palbociclib	輝瑞/安進(jìn)	Ⅲ期		“重磅炸彈”
ramucirumab	禮來	注冊	2014年	“重磅炸彈”

  
    譯者注：obinutuzumab于2013年11月1日獲得FDA批準(zhǔn)上市，ibrutinib于2013年11月13日獲得FDA批準(zhǔn)上市 
    表2 心臟衰竭潛力新藥品種

藥物名稱	開發(fā)者	研究階段	上市時間	銷量預(yù)測
serelaxin	諾華	Ⅲ期	2014年	“重磅炸彈”
GGF2	阿索爾達(dá)	Ⅰb期
Neucardin	上海澤生科技	Ⅱ期

  
    表3 抗生素潛力新藥品種

藥物名稱	開發(fā)者	研究階段	上市時間	銷量預(yù)測
tedizolid phosphate	Cubist	注冊	2014年	“微型炸彈”
CXA-201	Cubist	Ⅲ期	2015年	“微型炸彈”
solithromycin	Cempra	Ⅲ期	2015年	“微型炸彈”

  
    注：“微型炸彈”(Minibuster)：年銷量超過4億美元； 
    “重磅炸彈”(blockbuster)：年銷量超過10億美元； 
    超級“重磅炸彈”(Superblockbuster)：年銷量過20億美元；

(責(zé)任編輯：)

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