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中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)免疫學(xué)研究所教授魏海明、傅斌清和田志剛課題組合作研究發(fā)現(xiàn)，蛻膜自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）高表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子PBX1，能夠增強(qiáng)生長因子轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)胚胎發(fā)育；NK 細(xì)胞 PBX1 功能異常與不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因存在相關(guān)性。研究成果于4月1日以PBX1 Expression in Uterine Natural Killer Cells Drives Fetal Growth 為題，在線發(fā)表于《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）雜志，該研究揭示了一種蛻膜NK細(xì)胞促進(jìn)胚胎發(fā)育的轉(zhuǎn)錄調(diào)控新機(jī)制，為基于蛻膜 NK 細(xì)胞的生殖相關(guān)疾病免疫治療提供新思路與新靶標(biāo)。

妊娠早期，母胎界面蛻膜組織中 NK 細(xì)胞迅速增加，可約占淋巴細(xì)胞總量的70%。魏海明課題組先前研究發(fā)現(xiàn)蛻膜 NK 細(xì)胞具有產(chǎn)生生長因子促進(jìn)胚胎發(fā)育的重要功能，相關(guān)研究成果曾作為封面文章于2017年12月發(fā)表在免疫學(xué)期刊Immunity。然而，調(diào)控蛻膜 NK 細(xì)胞產(chǎn)生生長因子促進(jìn)胚胎發(fā)育的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子及分子機(jī)制尚不清楚，與不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因相關(guān)性也有待進(jìn)一步探討。

轉(zhuǎn)錄因子的鑒定是確認(rèn)新型功能細(xì)胞亞群的有力證據(jù)，課題組通過蛻膜 NK 細(xì)胞全基因篩選并結(jié)合產(chǎn)生生長因子蛻膜NK 細(xì)胞亞群的分析，鑒定轉(zhuǎn)錄因子 PBX1 在產(chǎn)生生長因子的蛻膜NK 細(xì)胞亞群中高表達(dá)。通過信號(hào)通路抗體芯片篩查發(fā)現(xiàn)，胚胎來源的HLA-G 信號(hào)可以通過蛻膜 NK 細(xì)胞表面 ILT2 分子激活蛻膜 NK 細(xì)胞 PI3K-AKT 信號(hào)通路，驅(qū)動(dòng) PBX1 的表達(dá)。進(jìn)一步通過染色質(zhì)免疫共沉淀測序分析，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子 PBX1 可以直接結(jié)合生長因子PTN 和 OGN 的啟動(dòng)子，增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄表達(dá)。

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)是一種困擾妊娠期女性的常見妊娠相關(guān)疾病，嚴(yán)重影響生殖健康，而其中近50%患者病因不明，臨床診斷為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。課題組通過對不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者蛻膜組織基因檢測，發(fā)現(xiàn)患者 PBX1 低表達(dá)，且全外顯子測序結(jié)果提示患者蛻膜 NK 細(xì)胞中，存在 PBX1G21S功能性突變。NK 細(xì)胞 Pbx1 條件型缺陷小鼠和表達(dá) PBX1G21S的 NK 細(xì)胞轉(zhuǎn)輸小鼠，均出現(xiàn)胚胎生長受限表型，進(jìn)一步證明蛻膜 NK 細(xì)胞PBX1 功能異常與不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)病因存在相關(guān)性。

中國科大生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部、中科院天然免疫與慢性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、合肥微尺度物質(zhì)科學(xué)研究中心和中國科大附屬第一醫(yī)院博士后周永剛為第一作者，魏海明、傅斌清和田志剛為論文共同通訊作者，清華大學(xué)教授董忠軍、上海交通大學(xué)教授沈楠、中科院上海營養(yǎng)與健康研究所教授張笑人、中國科大附屬第一醫(yī)院童先宏、鄭州大學(xué)附屬第一醫(yī)院孔祥東等參與研究工作。該研究工作得到科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金和安徽省自然科學(xué)基金等支持。

論文鏈接

圖1：蛻膜 NK 細(xì)胞促進(jìn)胚胎發(fā)育。母胎界面 NK 細(xì)胞（黃色）仿佛“機(jī)器人保姆（Robotic Nannies）”滋養(yǎng)胚胎發(fā)育，而轉(zhuǎn)錄因子 PBX1 是驅(qū)動(dòng)生長因子PTN（藍(lán)色）和 OGN（白色） 產(chǎn)生的強(qiáng)大發(fā)動(dòng)機(jī)（王國艷和陳磊繪制）。