小核酸藥物又稱RNAi(RNA interference)技術藥物。RNAi技術研究曾于2006年獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎，堪稱人類科學史上的重大發(fā)現(xiàn)和技術革新。RNAi療法在近年內取得多項突破性成果，已成為全球投資新風口和生物制藥巨頭的必爭之地。

研發(fā)歷程跌宕起伏

　　所謂RNAi，是指長鏈雙RNA（dsRNA）被剪切為siRNA（小干擾RNA）后，與蛋白質結合形成siRNA誘導干擾復合體（RISC），RISC再與互補的mRNA（信使RNA）結合，使靶基因mRNA降解，最終沉默特定基因表達。狹義的小核酸是指介導RNAi的短雙鏈RNA片斷，即siRNA；廣義的小核酸范圍則涵蓋了siRNA、miRNA（微小RNA）和反義核酸等。

RNA干擾示意圖

　　RNA干擾現(xiàn)象早于1998年就被科學家發(fā)現(xiàn)，21世紀初曾風靡全球，但由于當時條件有限，基因測序技術不成熟、系統(tǒng)給藥效果差、藥物脫靶造成毒副作用等原因，小核酸藥物風光一陣后迅速沉寂，直到近年來伴隨技術進步才重新活躍在科學舞臺。

　　小核酸藥物的設計與合成技術難度并不高。富有挑戰(zhàn)的是，藥物注射到人體后，如何存留足夠時間以準確靶向到病變部位并發(fā)揮作用，同時避免傷及正常細胞。有業(yè)內專家分析，RNA干擾技術藥物要想達到特定組織，需要穿透細胞核等人體本身固有的保護“盾甲”，突破一道道防線，才能去完成天然配對，這點難度很大。從2016年至今，第三代基因測序技術讀取速度加快，測序成本降低，更重要的是，高效安全的藥物遞送系統(tǒng)不斷取得突破，解決了RNA穩(wěn)定性差的難題，小核酸藥物終于大獲成功，整個行業(yè)也重拾信心。

小核酸藥物領跑者

　　給藥系統(tǒng)中最具代表性的科技企業(yè)是英國的AlnylamRNAi制藥公司，其研發(fā)的GalNAc共軛連接技術，可實現(xiàn)肝細胞靶向作用，使藥效增強數(shù)十倍。該技術通過在siRNA上鏈接三價的GalNAc分子，讓藥物與肝細胞上高度表達的糖蛋白受體（ASGPR）特異性結合。

　　2017年11月，美國FDA認定Alnylam制藥公司針對轉運甲狀腺素蛋白的RNAi療法Patisiran為突破性療法；2018年8月，F(xiàn)DA批準Patisiran輸注治療由遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR）引起的周圍神經疾病患者。至此，Patisiran成為FDA批準的首款小干擾RNA藥物。

　　值得一提的是，Patisiran采用的給藥系統(tǒng)是脂質納米粒（LNP）導入技術，是將RNAi藥物閉合包裹在脂質體內，確保在血液循環(huán)中不被腎臟過濾清除，從而成功被靶細胞所攝取。

　　全球反義核酸的領導者美國Ionis公司研發(fā)了配體共軛反義技術LICA，同樣在這一領域留下濃墨重彩的一筆。2016年底，百?。˙iogen）與Ionis攜手研制的治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的反義寡核苷酸Nusinersen獲得美國FDA批準上市，該藥物的研發(fā)歷經10年耗費10億美元，但2017年其銷售額就達到8.82億美元。2018年，Ionis還與GSK（葛蘭素史克）、羅氏等巨頭聯(lián)合研發(fā)了反義核酸藥物。Ionis與GSK合作開發(fā)的IONIS-HBVRx和IONIS-HBV-LRx是兩款慢性乙肝新藥，用以降低與乙肝病毒感染和復制相關的病毒蛋白，包括乙肝表面抗原（HBsAg）等；Ionis與羅氏合作研發(fā)的IONIS-FB-LRx，主要治療補體介導的疾病。

具有多重技術優(yōu)勢

　　從研發(fā)領域來看，小核酸藥物重點治療杜氏肌營養(yǎng)不良、腫瘤、囊性纖維化等各類疾病。由于小核酸藥物兼具基因修飾和傳統(tǒng)藥物的雙重特點，預計未來將在多個領域大展身手；尤其在基因遺傳性疾病和病毒感染性疾病領域，可能會有不俗表現(xiàn)。

　　小核酸藥物以RNA為靶點，與以蛋白質為靶點的傳統(tǒng)藥物相比，具有多重技術優(yōu)勢：一是基因靶向特異性強。由于小核酸藥物根據(jù)目標RNA人工設計，所以目標明確，靶點特異性強。二是設計簡便，研發(fā)周期短。小核酸藥物臨床前研發(fā)首先通過測定基因序列，針對疾病基因進行合理設計，使基因靶向沉默，所以能夠避免盲目開發(fā)，極大節(jié)省研發(fā)時間。三是候選靶點豐富。小核酸藥物從轉錄后水平進行治療，能夠針對一些蛋白靶點難有療效的特殊靶點進行突破，有望攻克目前尚無藥可治的遺傳性疾病。四是轉化基礎深厚。RNA干擾技術發(fā)展至今已經成熟，從實驗室到臨床轉化相對容易。

　　小核酸藥物優(yōu)勢明顯，因此有專家預測，小核酸藥物的黃金時代已至，保守估計2025年全球市場規(guī)模將超過100億美元。

制藥巨頭必爭之地

　　當前我國在小核酸藥物領域研發(fā)還相對薄弱，歐美等發(fā)達國家和地區(qū)早已先行一步，相繼投入小核酸類新藥研發(fā)中。截至2019年1月20日，Cortellis數(shù)據(jù)庫共收錄99種RNAi在研藥物?？v覽全球，目前專攻小核酸藥物的企業(yè)包括Sarepta、Alnylam、Ionis、Arrowhead、Quark、Dicerna、Wave、Arbutus等國際公司，羅氏、GSK、賽諾菲、阿斯利康等制藥巨頭也通過自主研發(fā)或兼并收購，布局該領域；我國在小核酸藥物領域的代表性企業(yè)或機構有瑞博生物、圣諾制藥、百奧邁科、歌禮生物、吉瑪基因、昆山市工業(yè)技術研究院及上市公司舒泰神、香雪制藥等。

　　小核酸藥物剛剛起步，預計未來眾多藥企將順應核酸藥物發(fā)展潮流，在小核酸藥物的大時代中開辟新天地。（作者單位：凱萊英集團）