通過改良升級藥物劑型，可以降低藥物副作用，提升患者依從性，延長產(chǎn)品生命周期。今年年初，一條消息在醫(yī)藥圈廣為傳播，綠葉制藥的創(chuàng)新藥物注射用利培酮緩釋微球（LY03004）已進入美國NDA申請準(zhǔn)備的最后階段。這款藥物有望成為我國首個在美國獲批的長效創(chuàng)新制劑。這是中國本土企業(yè)首次依靠制劑創(chuàng)新參與國際競爭，具有重要意義。

　　利培酮作為一款抗精神病的老藥，經(jīng)歷多次化學(xué)結(jié)構(gòu)和劑型的改良，降低了用藥的副作用，提升了患者的依從性，同時也延長了產(chǎn)品的生命周期，為制藥企業(yè)帶來了利潤。藥物劑型的改造升級，一直是中外制藥企業(yè)關(guān)注的重點。本文以3個抗精神病藥物阿立哌唑、利培酮和奧氮平為例，淺析藥物劑型的改良升級過程。

　　阿立哌唑

　　劑型不斷改進，降低用藥頻率　因為特殊的用藥人群，提高患者的依從性一直是抗精神病藥物的關(guān)注重點。阿立哌唑從誕生之日起就不斷被改造劑型，隨著劑型不斷改良，用藥頻率也從最初的每日1次改為后來的1月1次，患者的順應(yīng)性大大提升。

　　插上科技翅膀，開發(fā)數(shù)字化藥物　阿立哌唑原研企業(yè)日本大冢制藥與美國數(shù)字醫(yī)藥公司Proteus合作，對阿立哌唑進行了高科技改造，開發(fā)了全球首個數(shù)字化藥物Abilify Mycite（含有傳感器的阿立哌唑片），這是一款藥物-設(shè)備組合產(chǎn)品，在口服阿立哌唑片中內(nèi)嵌了一款攝入性事件標(biāo)記（IEM）傳感器。

　　化學(xué)結(jié)構(gòu)改造，延長產(chǎn)品生命周期　大冢制藥和靈北公司合作，對阿立哌唑進行結(jié)構(gòu)改造，得到了Brexpiprazole(依匹哌唑)，該藥用于重度抑郁癥輔助治療和精神分裂癥。

　　仿制藥企業(yè)劑型改造分一杯羹　愛爾蘭公司Alkermes于2015年成功將阿立哌唑開發(fā)成月桂酰阿立哌唑，將阿立哌唑開發(fā)成了前藥，在阿立哌唑市場成功分一杯羹。而且，該公司在成功開發(fā)出新制劑后并沒有停滯不前，而是走上了自

　　己的改造升級之路。ARISTADA INITIO　采用Alkermes專有的納米晶體技術(shù)，與ARISTADA

　　相比，使用較小粒徑的緩釋制劑，以加快溶解速度，從而更快達到有效濃度（見圖1）。

　　利培酮

　　劑型改造延長給藥周期  利培酮和阿立哌唑一樣，通過劑型改造不斷延長藥物的用藥周期：從最初的普通片需1天兩次用藥，到后來的肌肉注射緩釋微球兩周1次，再到現(xiàn)在的棕櫚酸帕利哌酮3個月用藥1次。各種緩釋技術(shù)的運用，將緩釋效果推向了極致。3個月用1次藥物，1年只需要用4次，對于患者來說，順應(yīng)性得到了極其顯著的提高。

　　從代謝產(chǎn)物中尋找新藥  帕利哌酮又名9-羥利培酮，是利培酮的主要代謝產(chǎn)物。其藥理活性較利培酮低，但是其具有更長的半衰期和更高的穩(wěn)態(tài)血藥濃度。而帕利哌酮與棕櫚酸成酯后變成棕櫚酸帕利哌酮，該藥溶解度極低，結(jié)合納米晶體制劑技術(shù)，可制備成混懸注射劑，顯著延長了給藥周期。

　　仿制藥企業(yè)爭相布局開發(fā)  目前有大量仿制藥企業(yè)對利培酮進行仿制，其中有不少企業(yè)嘗試對其劑型進行改造，除了綠葉制藥開發(fā)的注射用利培酮緩釋微球新制劑外，Indivior公司開發(fā)了皮下注射的緩釋混懸劑，劑型和給藥方式都發(fā)生了改變，用藥頻率也延長為1個月１次（見圖2）。

　　奧氮平

　　同樣，奧氮平也是通過不同的劑型改造延長了給藥周期，普通片最初需要每天給藥1~2次，而開發(fā)成肌肉注射的混懸劑之后，給藥周期延長到2~4周1次（見圖3）。

　　通過對上述3個藥物進行分析可以發(fā)現(xiàn)，國外藥企開發(fā)的新藥上市后會對其劑型進行持續(xù)的改造升級。當(dāng)前，我國新藥開發(fā)正處于上升階段，越來越多的新藥上市，如何對其進行劑型或者化學(xué)結(jié)構(gòu)的改造，增加患者的順應(yīng)性，延長產(chǎn)品的生命周期，應(yīng)該受到重視。此外，很多仿制藥企業(yè)，通過對市場潛力較大的上市藥品進行劑型改造，異軍突起，這也是目前國內(nèi)企業(yè)以相對較低的成本進軍國際高端仿制藥市場的可行策略之一。 （藥渡供稿）