痛風是由于嘌呤代謝紊亂和（或）尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥相關的疾病，它是一種全球常見疾病，不同國家和地區(qū)的患病率不同。美國國民健康與營養(yǎng)調查(NHANES)的數(shù)據(jù)顯示，美國痛風患病率從1988~1994年的3.64%升至2007~2010年的3.76%。一項基于120萬英國人的健康檔案大數(shù)據(jù)顯示，2012年英國痛風患病率約為2.49%。

　　目前我國尚未有系統(tǒng)的痛風統(tǒng)計學數(shù)據(jù)。根據(jù)不同時間、不同地區(qū)報告的痛風患病情況，我國痛風患病率在1%～3%，并呈逐年上升趨勢。

　　我國市場主要有4種抗痛風藥物

　　《2016中國痛風診療指南》建議：痛風急性發(fā)作期，推薦首先使用非甾體抗炎藥（NSAIDs）緩解癥狀，對NSAIDs有禁忌的患者，建議單獨使用低劑量秋水仙堿，兩種均不耐受患者短期單用糖皮質激素治療。對急性痛風關節(jié)炎頻繁發(fā)作（>2次/年），有慢性痛風關節(jié)炎或痛風石的患者，推薦進行降尿酸治療，建議使用別嘌醇或非布司他抑制尿酸生成，或使用苯溴馬隆促進尿酸排泄。

　　目前國內市場在售的抗痛風藥物主要有4種，分別是苯溴馬隆、非布司他、別嘌醇和秋水仙堿，且均已被納入國家醫(yī)保藥品目錄。2017年，苯溴馬隆、非布司他、別嘌醇和秋水仙堿的銷售額分別為4.24億元、2.28億元、1.15億元和0.12億元。

　　非布司他是國家醫(yī)保藥品目錄乙類藥物（限腎功能不全或別嘌醇過敏的痛風患者），2013年在我國上市。盡管該藥物的降尿酸作用與別嘌醇相當或略優(yōu)，但其導致的藥疹明顯低于別嘌醇，該藥在我國上市后，受到市場廣泛認可。

　　苯溴馬隆也是國家醫(yī)保藥品目錄乙類藥物，之前占據(jù)抗痛風類藥物重點城市醫(yī)院用藥第一的位置（約占70%）。2003年因為嚴重的肝毒性退出其原研地法國，2014年我國藥監(jiān)部門也發(fā)文提醒該藥的肝損害問題。盡管苯溴馬隆總體銷售額仍在增長，但增長速度逐年下滑。

　　別嘌醇和秋水仙堿均是國家基本藥物，同時也均是國家醫(yī)保藥品目錄甲類藥物。非布司他上市后，別嘌醇的銷量出現(xiàn)斷崖式下降，2016年出現(xiàn)負增長，盡管2017年有所回暖，但隨著非布司他的持續(xù)增長，別嘌醇市場份額進一步萎縮。秋水仙堿為有關用藥指南推薦的抗痛風一線用藥，小劑量療效確切，安全性較好，但長期應用存在肝毒性和腎毒性。近幾年我國公立醫(yī)院秋水仙堿的銷售額僅有1000萬元左右，2017年的市場份額僅為1.57%。

　　全球抗痛風藥物市場及研發(fā)情況

　　據(jù)Newport數(shù)據(jù)，2017~2018年，全球11種主要抗痛風藥物的銷售額合計已達29.3億美元，同比增長10.47%。其中，非布司他、秋水仙堿和別嘌醇的銷售額排在前三，而非布司他、培格洛替酶、托匹司他和來司諾雷的增長勢頭明顯（見表）。國內市場方面，據(jù)米內數(shù)據(jù)顯示，2017年我國城市公立醫(yī)院抗痛風藥物的銷售額已達7.79億元，同比增長65.57%，2013~2017年復合增長率高達43.3%。盡管該治療領域市場規(guī)模較小，但該領域具有較大的市場潛力。

　　由于非布司他和來司諾雷對市場的帶動作用，國內外抗痛風創(chuàng)新藥研發(fā)主要集中在尿酸轉運蛋白-1抑制劑（URAT-1抑制劑）。此前有3個抗痛風藥物分別進入美國食品藥品管理局NDA申請和三期臨床試驗階段，但均已終止。目前，抗痛風在研產品最高處于二期臨床試驗階段，主要在研品種如下：

　　RDEA-3170：一種新URAT-1抑制劑，具有選擇性的尿酸重吸收抑制作用，由阿斯利康子公司Ardea公司研發(fā)。臨床前研究顯示，RDEA-3170對URAT-1的作用比來司諾雷高170多倍，能使健康志愿者的尿酸平均下降超過60%，并可持續(xù)36小時。

　　KUX-1151：一種具有黃嘌呤氧化酶抑制劑和URAT-1抑制劑雙重作用機制的化合物，既能抑制黃嘌呤氧化酶，調節(jié)尿酸的產生，還能抑制URAT-1，促進尿酸的排泄，由日本桔生制藥公司研發(fā)。2013年，輝瑞公司通過交易從桔生制藥公司獲得了該藥除日本外的全球獨占權。

　　Ulodesine：一種口服嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）抑制劑，能抑制次黃嘌呤、鳥嘌呤的產生，進而減少尿酸產生，由BioCryst公司研發(fā)。研究表明，與單用別嘌醇相比，Ulodesine聯(lián)合別嘌醇可使痛風患者的尿酸達標比例更高。

　　Arhalofenate：一種具有潛在治療慢性痛風的過氧化物酶體增殖物活化受體γ（PPARγ）調節(jié)器，由美國CymaBay Therapeutics Inc公司研發(fā)。Arhalofenate聯(lián)合黃嘌呤氧化酶抑制劑，具有抗炎活性和促進尿酸排泄作用，亦可增強痛風治療效果。2017年1月，日本和興集團的下屬公司Kowa Pharmaceuticals America稱其與CymaBay Therapeutics Inc公司達成一份藥物許可協(xié)議，將負責Arhalofenate后續(xù)的開發(fā)、注冊申請等。

　　除此之外，在抗炎領域，研究發(fā)現(xiàn)白介素-1β抑制劑對痛風慢性期緩解同樣有效果，雖然目前尚無該類藥物申報痛風臨床試驗，但需考慮其擴展適應證的可能性。目前全球上市的白介素-1β抑制劑包括阿那白滯素、利納西普、卡納單抗。盡管白介素-1β抑制劑前景光明，但仍需大規(guī)模實驗驗證其效果，昂貴的藥價也可能會限制其在一些地區(qū)鋪開市場。

　　目前，國內痛風領域治療藥物研發(fā)主要以非布司他仿制藥及托匹司他類似物為主，但申報廠家較多，競爭激烈。

　　抗痛風藥物研發(fā)立項優(yōu)劣共存

　　在抗痛風治療藥物研發(fā)立項方面，筆者認為存在以下優(yōu)勢和機遇：一是據(jù)專業(yè)機構分析，痛風市場有發(fā)展成為下一個慢病治療模式疾病的趨勢。二是目前全球已上市的抗痛風治療藥物，在療效或安全性方面均存在瑕疵，臨床急需安全、有效的抗痛風治療藥物。由于抗痛風在研藥物較少，且部分存在成藥性缺陷，布局痛風行業(yè)仍存在先發(fā)機會。三是代謝類疾病治療藥物的研發(fā)成本不足腫瘤藥物的三分之一，更容易的患者招募使得此類藥物能以更低的成本、更短的周期獲批上市。

　　在抗痛風治療藥物研發(fā)立項方面也存在劣勢和風險，如該領域藥物研發(fā)并不活躍，國內僅有兩家公司（江蘇恒瑞和沈陽三生）布局了抗痛風1類新藥；國內已上市的4種主要藥物均已被納入國家醫(yī)保藥品目錄；仿制藥申報廠家較多，市場競爭比較激烈。因此，介入該治療領域仍有一定的市場風險。［作者：華諾通（北京）醫(yī)藥科技有限公司 馬千里］