阿片類藥物是治療中重度疼痛的最有效藥物，被WHO認(rèn)定為三階梯癌痛治療的常規(guī)用藥，在緩解疼痛上具有無可取代的地位。但阿片類藥物也存在嚴(yán)峻的成癮、濫用風(fēng)險(xiǎn)，由其所導(dǎo)致的社會問題在全球范圍內(nèi)不斷凸顯。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，每年有7萬～10萬人因過量使用阿片類藥物死亡。

　　如何既能防止阿片類藥物濫用，又能滿足疼痛治療需求，開發(fā)能夠抵抗各種篡改和濫用的新型藥物制劑，成為世界各國密切關(guān)注的重大公共衛(wèi)生問題之一。

　　FDA發(fā)布防濫用阿片類藥物研發(fā)指南

　　為鼓勵(lì)、支持和加速防濫用阿片類制劑研發(fā)，2013年1月，美國FDA公布了“防濫用的阿片類藥物-評價(jià)和說明書”指導(dǎo)原則（草案），提出被FDA認(rèn)定為具有遏制濫用特性的產(chǎn)品允許在標(biāo)簽上添加“具有遏制濫用特性”的聲明，并分為4個(gè)等級。該草案一方面在滿足鎮(zhèn)痛治療需求的同時(shí)，盡可能地減少和防止阿片類藥物濫用；另一方面對獲得聲明的藥品生產(chǎn)企業(yè)采取保護(hù)措施（仿制藥上市需要證明相同的療效、安全性和可遏制濫用特性），有助于促進(jìn)藥品生產(chǎn)企業(yè)投入研發(fā)此類產(chǎn)品。

　　2015年4月1日，F(xiàn)DA 在《聯(lián)邦紀(jì)事》中公開發(fā)布了“防濫用的阿片類藥物-評價(jià)和說明書”的最終指南。2016年3月24日，F(xiàn)DA再次發(fā)布“評價(jià)口服固體阿片類藥物仿制藥濫用威懾的一般性原則”，以確保在可能的濫用途徑下，仿制藥具有不低于原研藥的防濫用措施，將仿制藥濫用風(fēng)險(xiǎn)降到最低。

　　目前，阿片類藥物可以通過多種方式濫用，如整個(gè)吞服、壓碎后吞服、壓碎后鼻吸入、壓碎后抽吸或壓碎溶解后注射等，防濫用技術(shù)開發(fā)應(yīng)針對已知或預(yù)期的申報(bào)產(chǎn)品相關(guān)濫用的途徑。如今，制藥企業(yè)開發(fā)的具有遏制濫用特性的阿片類藥物主要分為三大類：一是物理/化學(xué)屏障。物理屏障可以防止咀嚼、壓碎、切割、磨碎或碾碎；化學(xué)屏障可以防止用一般溶劑，如水、模擬生物介質(zhì)、乙醇或其他有機(jī)溶劑提取阿片類藥物。物理和化學(xué)屏障可以限制機(jī)械破壞后藥物釋放或改變藥物物理形式，從而使其不太適于被濫用。二是激動藥/拮抗藥復(fù)方。激動藥可以加入阿片受體拮抗藥干擾、降低或消除濫用產(chǎn)生的欣快感；拮抗藥可被阻隔并且僅在產(chǎn)品破壞后才被釋放。如可以做成這樣一種制劑，其中所含拮抗藥在產(chǎn)品被吞服時(shí)沒有臨床活性，但在產(chǎn)品被壓碎后注射或鼻吸入時(shí)開始起作用。三是厭惡劑?？梢韵虍a(chǎn)品中加入一些物質(zhì)，這些物質(zhì)在劑型被破壞或在高于所示劑量使用時(shí)產(chǎn)生令人不愉快的作用。例如，防濫用制劑可含有在其被壓碎后鼻吸入時(shí)產(chǎn)生刺激鼻黏膜作用的物質(zhì)，或者是加入過量服用時(shí)可引起人體皮膚潮紅、瘙癢等激惹反應(yīng)的物質(zhì)，以降低對濫用者的吸引力。

　　10種具有防濫用特性的 阿片類藥物

　　截至2018年底，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)10種具有防濫用特性的阿片類藥物。筆者對照上述提到的防濫用制劑開發(fā)的技術(shù)手段，進(jìn)行逐一分析。

　　Oxycontin

　　中文名是奧施康定，是鹽酸羥考酮的緩釋片，主要用于緩解持續(xù)的中重度疼痛。

　　1989年，鹽酸羥考酮普通劑型上市銷售，半衰期3h~4h，一天需要服用6次左右，患者用藥依從性很低。1995年，普渡制藥推出第一代羥考酮緩釋劑型（OC），半衰期12h，每天服用2次，受到市場認(rèn)可，高峰銷售額達(dá)20億美元左右。但該劑型易被人為破壞后被濫用和誤用，成癮與過量用藥等現(xiàn)象嚴(yán)重，引起社會高度關(guān)注。2010年，普渡制藥推出了具有遏制濫用特性的第二代羥考酮緩釋片（OCR或OP），銷售額保持在25億美元左右。該制劑處方中添加了兩種特殊的輔料——聚環(huán)氧乙烷和羥丙基甲基纖維素，使得片劑在溶劑中成為膠狀，以防止原料藥被溶劑提取后用于靜脈注射；同時(shí)在生產(chǎn)工藝中增加固化過程，提升壓片溫度至軟化聚合物輔料，隨后冷卻，聚合物固化并賦予片劑很高的硬度，以防止片劑被輕易壓碎后濫用。

　　一項(xiàng)來自美國的研究表明，OCR的濫用比OC降低了41%，其中口服途徑降低了17%。這是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)在標(biāo)簽上添加“具有遏制濫用特性”聲明（2013年4月）的產(chǎn)品。

　　Targiniq ER

　　中文名是鹽酸羥考酮/鹽酸納洛酮緩釋片，來自普渡制藥，2014年獲得FDA批準(zhǔn)。

　　Targiniq ER是復(fù)方制劑，通過內(nèi)含的阿片受體拮抗劑納洛酮而實(shí)現(xiàn)防濫用技術(shù)?？诜o藥時(shí)，因納洛酮生物利用度極低（僅為0.9%~2.0%），進(jìn)入體循環(huán)的藥量很少，并不會影響激動劑的中樞鎮(zhèn)痛作用。此外，納洛酮會作用于外周的阿片受體，拮抗激動劑所產(chǎn)生的外周作用能減少便秘等不良反應(yīng)的發(fā)生。當(dāng)通過非口服途徑給藥時(shí)，納洛酮能迅速起效，阻斷羥考酮的中樞作用，防止產(chǎn)生欣快感，對濫用者的吸引力大大降低。因此，Targiniq ER可有效遏制通過靜注、吸食等非口服途徑的濫用。需要特別指出的是，Targiniq ER仍有可能被通過簡單吞服方式而濫用，這種方式也是止痛藥最常用的濫用方式，因此未被批準(zhǔn)用于按需緩解的疼痛。

　　Embeda

　　中文名是硫酸嗎啡/鹽酸納曲酮緩釋膠囊，來自輝瑞制藥，于2009年8月被FDA批準(zhǔn)上市，是其批準(zhǔn)的首個(gè)長效阿片類藥物。

　　Embeda是復(fù)方制劑，每個(gè)緩釋嗎啡膠囊顆粒內(nèi)均包裹一個(gè)鹽酸納曲酮內(nèi)核，該藥物通過內(nèi)含的阿片拮抗劑納曲酮實(shí)現(xiàn)防濫用。相比納洛酮，納曲酮的生物利用度明顯提高。在正常吞咽口服的情況下，嗎啡在胃腸道內(nèi)緩慢釋放，其藥動學(xué)參數(shù)、藥效以及安全性與硫酸嗎啡單組分緩釋膠囊Kadian相近，而納曲酮?jiǎng)t幾乎不會暴露于人體，因此不影響嗎啡的鎮(zhèn)痛作用。但如果將藥品通過咀嚼、壓碎等方式破壞或溶解于酒精中，納曲酮會被釋放，其生物利用度與等劑量納曲酮速釋制劑相當(dāng)，能迅速阻斷嗎啡產(chǎn)生的欣快效果，大大降低了吸食、靜注等方式濫用的可能性。另一項(xiàng)研究也顯示，鹽酸納曲酮的加入，在正常使用下并沒有影響嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，它與單組分緩釋嗎啡制劑能達(dá)到生物等效。

　　Hysingla ER

　　中文名是重酒石酸二氫可待因酮緩釋片，來自普渡制藥，于2014年11月獲FDA 批準(zhǔn)上市。

　　Hysingla ER是第二個(gè)被FDA批準(zhǔn)的純粹由二氫可待因酮組成的緩釋藥物，采用了普渡制藥的專有技術(shù)RESISTEC ，可有效遏制通過咀嚼、吸食、注射等途徑的濫用。RESISTEC　是普渡制藥的專利緩釋固體口服劑型平臺，利用獨(dú)特的高分子聚合物組合物和制備工藝，使片劑有很高的硬度，而且溶解后會形成一種稠厚的水凝膠，不易被靜脈注射使用。這是一項(xiàng)防止藥物濫用的制劑技術(shù)，主要目的是防止藥物通過粉碎、分解或溶解等手段從固體制劑中被提取出來而被濫用。

　　MorphaBond ER

　　中文名是硫酸嗎啡緩釋片，來自Inspirion Delivery Technologies公司，于2015年10月獲FDA批準(zhǔn)上市。

　　MorphaBond  ER采用了Inspirion 釋藥技術(shù)公司的SentryBond專利技術(shù)，由非活性成分構(gòu)成，這使得藥片在保持緩釋的同時(shí)，難以被各類方式濫用，即使是經(jīng)過物理處理和/或化學(xué)提取。相比其他緩釋阿片類藥物，MorphaBond ER可以更好地抵抗切割、碾碎或其他工具造成的破壞。當(dāng)藥物處于液體環(huán)境時(shí)，由于MorphaBond ER配方中含有一種黏性材料，容易堵塞針管而無法靜脈注射，所以能夠減少藥物因粉碎、溶解后提取而發(fā)生的濫用。

　　Xtampza ER

　　中文名是羥考酮緩釋膠囊，來自Collegium Pharmaceutical公司，于2016年4月獲FDA批準(zhǔn)上市。

　　Xtampza ER是一種羥考酮“膠囊內(nèi)微珠”的新型緩釋口服制劑，采用其專有的DETERX 平臺開發(fā)，有效解決了常規(guī)使用方法造成的濫用問題。Xtampza ER膠囊內(nèi)含有許多微珠，每個(gè)微珠都經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)的噴淋冷凝過程，羥考酮以脂肪酸鹽的形式固體分散于由疏水性蠟質(zhì)材料構(gòu)成的高熔點(diǎn)緩釋基質(zhì)內(nèi)。每個(gè)微珠均具有抗物理破壞和緩釋的特性，每個(gè)微珠難溶于水，可防止通過水溶提取后濫用。

　　Troxyca ER

　　中文名是鹽酸羥考酮/鹽酸納曲酮緩釋膠囊，來自輝瑞制藥，于2016年8月獲FDA批準(zhǔn)上市。

　　Troxyca ER 是由鹽酸羥考酮和鹽酸納曲酮組成的一種新型長效阿片類止痛藥物，口服吸收時(shí)，納曲酮處于隱藏狀態(tài)，在羥考酮釋放發(fā)揮作用后納曲酮才緩慢釋放，但如壓碎破壞藥物，納曲酮會與羥考酮同時(shí)釋放，從而達(dá)到防止濫用的目的。這款產(chǎn)品旨在阻止成癮的人通過壓碎藥物顆粒經(jīng)由口腔或鼻內(nèi)途徑濫用。

　　Arymo ER

　　中文名是硫酸嗎啡緩釋片，來自Egalet Corporation公司，于2017年1月被FDA批準(zhǔn)上市。

　　Arymo ER采用Egalet Corporation公司專利技術(shù)Guardian開發(fā)，這也是首個(gè)利用該技術(shù)開發(fā)最終獲批的藥物。該技術(shù)通過一種理化屏障，而不是使用阿片受體拮抗劑來達(dá)到遏制濫用效果。體外實(shí)驗(yàn)顯示，相比不具有遏制濫用功能的硫酸嗎啡緩釋片，該藥物抵抗各類工具切割、碾壓和研磨的能力大大提升。因?yàn)檫@種特殊的理化性質(zhì)，該藥物很難被用于注射濫用。所以，Arymo ER的防濫途徑包括口服、鼻吸入及靜脈注射。

　　Vantrela ER

　　中文名是重酒石酸二氫可待因酮緩釋片，來自Teva制藥，于2017年1月獲FDA批準(zhǔn)上市。

　　Vantrela ER是繼2014年HysinglaER批準(zhǔn)后的第二個(gè)ER/LA氫可酮產(chǎn)品，該藥采用Teva專利防濫用技術(shù)開發(fā)，即使用原料藥顆粒進(jìn)行包衣后再壓片的產(chǎn)品，包衣材料為乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素，制成的藥片不但可以抵抗壓碎、溶劑提取，而且壓碎后還具有緩釋功能，Teva在配方中加入了高黏度成分山崳酸甘油酯，可堵住針孔無法注射，達(dá)到防濫用的目的。

　　RoxyBond

　　中文名是鹽酸羥考酮速釋片，來自Daiichi Sankyo Inc公司，于2017年4月獲FDA批準(zhǔn)上市。

　　RoxyBond是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)具有防濫用特性的速釋IR阿片類藥物。該藥物采用多層包衣片劑的形式，通過物理及化學(xué)方法屏蔽以防濫用。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，與其他IR藥物相比，RoxyBond在抵抗切割、擠壓、研磨等人為破壞方面有顯著提升。此外，RoxyBond可抵抗多種溶劑化學(xué)提??；內(nèi)含的黏性材料還可堵塞針頭防止靜脈注射。由此，RoxyBond可減少經(jīng)靜脈和鼻內(nèi)（鼻吸）途徑的濫用。

　　隨著FDA防濫用阿片類藥物研發(fā)指南的發(fā)布，相信將有更多的防濫用阿片類藥物獲批上市，備受關(guān)注的阿片類藥物濫用問題也將得到有效緩解。（作者單位：優(yōu)選資本 李芳）