抑郁癥作為全球第四大疾病，有3.5億患者飽受該病的折磨。據(jù)IQIVA統(tǒng)計(jì)，2017年美國(guó)和歐洲的抗抑郁藥市場(chǎng)規(guī)模分別達(dá)到56.2億美元和30億美元。我國(guó)抗抑郁藥市場(chǎng)方興未艾。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，2015~2017年，我國(guó)抗抑郁藥市場(chǎng)以12.9%的年復(fù)合增長(zhǎng)率上升，2017年市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到46.4億元。

　　目前，全球至少有68個(gè)抗抑郁癥藥物上市，其中最暢銷的8個(gè)為：氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、文拉法辛、米氮平、度洛西汀和阿米替林，總銷售額超過(guò)全球抗抑郁藥市場(chǎng)的80%。

　　新藥研發(fā)進(jìn)展緩慢

　　當(dāng)前，由于重磅抗抑郁癥藥物的專利到期，全球抗抑郁癥藥物市場(chǎng)嚴(yán)重萎縮，造成新藥研發(fā)進(jìn)展比較緩慢。究其原因主要有兩點(diǎn)：一是受制于人類對(duì)自身神經(jīng)系統(tǒng)和情緒調(diào)控系統(tǒng)的了解不深入，新上市的藥物在機(jī)制上沒有突破性創(chuàng)新；二是現(xiàn)有藥物對(duì)難治性抑郁癥無(wú)效，長(zhǎng)期服用存在較大的副作用，從而提高了新藥的審批門檻，促使該領(lǐng)域新藥研發(fā)的投入和風(fēng)險(xiǎn)不斷加大。

　　現(xiàn)階段，抗抑郁癥藥物研發(fā)方向以開發(fā)新的適應(yīng)證和開拓新的作用靶點(diǎn)為主。其中，現(xiàn)有抗抑郁癥藥物增加的適應(yīng)證包括：強(qiáng)迫癥和強(qiáng)迫譜系障礙、驚恐障礙及其他神經(jīng)癥與心因性精神障礙，以及神經(jīng)性厭食癥與神經(jīng)性貪食癥等；而研發(fā)的新型抗抑郁藥要求不良反應(yīng)更小，治療效果更強(qiáng)，最理想的抗抑郁藥是能夠同時(shí)作用于NE、5-HT和DA多個(gè)特定作用位點(diǎn)，抑制它們?cè)贁z取而發(fā)揮抗抑郁作用，但又不作用于引起不良反應(yīng)的作用位點(diǎn)。

　　近年上市的6種新藥

　　雖然研發(fā)抗抑郁癥藥物面臨諸多困難，但仍有多家制藥公司在不斷努力，陸續(xù)有新產(chǎn)品獲批上市。

　　別孕烯醇酮于今年3月19日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Zulresso，劑型為靜脈注射劑。該藥作為一種治療癲癇和抑郁癥的γ-氨基丁酸A型受體調(diào)節(jié)劑，最初由Ligand公司研發(fā)，2011年授權(quán)給Sage Therapeutics公司，用于治療產(chǎn)后抑郁癥。別孕烯醇酮是第一個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的產(chǎn)后抑郁癥治療藥物。

　　艾氯胺酮作為一種非競(jìng)爭(zhēng)性和亞型非選擇性活動(dòng)依賴性N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑，具有一種全新的獨(dú)特作用機(jī)制，其作用原理與目前市面上其他治療抑郁癥的藥物不同。今年3月5日，艾氯胺酮獲FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Spravato，劑型為鼻噴劑。此次批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)1700多例難治性抑郁癥成人患者參與的三期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，使Spravato成為過(guò)去30多年來(lái)首個(gè)具有新作用機(jī)制的抗抑郁癥藥物。但由于該藥為氯胺酮的異構(gòu)體，其是在爭(zhēng)議中獲批的，有人持反對(duì)態(tài)度，擔(dān)心艾氯胺酮是否會(huì)被濫用以及是否會(huì)出現(xiàn)意想不到的副作用。

　　布瑞哌唑于2015年7月獲FDA批準(zhǔn)上市，是一種多巴胺D2（DRD2）受體/5-HT1A受體激動(dòng)劑和5-HT2A受體拮抗劑，由大冢制藥和靈北制藥聯(lián)合開發(fā)，適用于治療成人精神分裂癥，并且聯(lián)合抗抑郁藥輔助治療成人重度抑郁癥。據(jù)悉，重度抑郁癥是一種復(fù)發(fā)性疾病，并且致命，約有15%的患者選擇自殺結(jié)束生命。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)目前約有1600萬(wàn)例重度抑郁癥患者，每年發(fā)生自殺事件4.1萬(wàn)余例，其中許多是因抑郁癥未得到治療或治療不良所致。

　　沃替西汀于2013年9月獲FDA批準(zhǔn)，由日本武田和靈北制藥合作開發(fā)，用于重度抑郁癥成人患者的治療。該藥是一種5-羥色胺再攝取抑制劑，同時(shí)也是5-HT1A受體激動(dòng)劑、5-HT1B受體部分激動(dòng)劑，以及5-HT3、5-HT1D、5-HT7受體拮抗劑。沃替西汀被認(rèn)為是第一個(gè)和唯一一個(gè)與藥效學(xué)活性相結(jié)合的化合物。該藥適用于治療重度抑郁癥，是美國(guó)市場(chǎng)中增長(zhǎng)最快的新型抗抑郁癥藥物。

　　左旋米那普侖于2013年7月獲FDA批準(zhǔn)上市，是一種強(qiáng)效的、選擇性的5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，由森林制藥（Forest）開發(fā)，劑型為口服緩釋膠囊，用于治療重度抑郁癥。

　　鹽酸維拉佐酮于2011年1月獲FDA批準(zhǔn)上市，由美國(guó)Trovis Pharmaceuticals LLC公司開發(fā)，用于治療成人重度抑郁癥，商品名為Viibryd。該藥是第一個(gè)吲哚烷基胺類抗抑郁癥藥物，具有選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑和5-HT1A受體激動(dòng)劑雙重作用。

　　處在新藥申請(qǐng)/臨床試驗(yàn)階段的產(chǎn)品

　　除了上述近年來(lái)獲FDA批準(zhǔn)上市的抗抑郁癥藥物外，還有一部分產(chǎn)品正處在新藥申請(qǐng)和臨床試驗(yàn)階段。本文主要介紹2個(gè)處在新藥申請(qǐng)、6個(gè)處在臨床試驗(yàn)階段的產(chǎn)品。

　　Lumateperone（ITI-007）是一種多巴胺D2受體調(diào)節(jié)劑和5-HT2A受體拮抗劑，用于治療精神分裂癥、雙相型抑郁癥和行為紊亂。Lumateperone的作用機(jī)制新穎，其與5-HT2A受體的親和力達(dá)到多巴胺D2受體親和力的60倍，這一數(shù)字遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于目前市面上幾乎所有的非典型抗精神病藥。有觀點(diǎn)認(rèn)為，這一機(jī)制可有效減少副作用。目前，Lumateperone已經(jīng)在美國(guó)提交新藥申請(qǐng)，用于治療精神分裂癥。此外，Lumateperone還在進(jìn)行治療精神分裂癥及雙相型抑郁癥的三期臨床試驗(yàn)和治療阿爾茨海默病的二期臨床試驗(yàn)。

　　Samidorphan/Buprenorphine是一種新型的阿片類藥物調(diào)節(jié)劑，它結(jié)合了μ-阿片受體拮抗劑和阿片受體部分激動(dòng)劑來(lái)平衡難治性抑郁癥患者的大腦功能。2017年，Alkermes公司在美國(guó)提交了新藥申請(qǐng)。2018年4月，F(xiàn)DA接受其用于輔助治療重度抑郁癥的新藥申請(qǐng)。

　　據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前共有33個(gè)抗抑郁癥相關(guān)項(xiàng)目處于三期臨床試驗(yàn)階段，其中僅6個(gè)在研、5個(gè)無(wú)進(jìn)展、22個(gè)已終止。

　　魯拉西酮/環(huán)絲氨酸：由NeuroRx公司開發(fā)的環(huán)絲氨酸（治療肺結(jié)核）和魯拉西酮（抗精神分裂癥）組成的復(fù)方制劑，鹽酸魯拉西酮為中樞多巴胺D2（DRD2）和5-HT2A受體拮抗劑。目前正在進(jìn)行治療雙相型抑郁癥的三期臨床試驗(yàn)。

　　Rapastinel（GLYX-13）：一種NMDA受體部分激動(dòng)劑，擬用于治療重度抑郁癥，2014年在美國(guó)獲得快速通道資格。2015年，GLYX-13完成二期臨床試驗(yàn)，得到了一些積極的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，獲得FDA突破性新藥認(rèn)定。目前，GLYX-13正在開展三期臨床試驗(yàn)，作為難治性重度抑郁癥的輔助治療。但今年3月公開的3項(xiàng)關(guān)鍵性三期臨床研究結(jié)果顯示，GLYX-13治療組與安慰劑組在主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)方面沒有區(qū)別。

　　Olanzapine/Samidorphan：一種μ-阿片受體拮抗劑和多巴胺受體/5-羥色胺受體拮抗劑（奧氮平）組成的復(fù)方，由Alkermes公司研發(fā)，處于三期臨床試驗(yàn)階段，用于治療雙相型抑郁癥、精神分裂癥等精神疾病。該化合物正在美國(guó)和歐洲進(jìn)行臨床試驗(yàn)研究，Alkermes公司計(jì)劃于今年年中向FDA提交新藥申請(qǐng)。

　　SAGE-217：由Sage Therapeutics公司研發(fā)，目前處于治療產(chǎn)后抑郁癥和重度抑郁癥的三期臨床試驗(yàn)，治療雙相型抑郁癥、失眠癥、特發(fā)性震顫和帕金森病的二期臨床試驗(yàn)，治療癲癇發(fā)作的一期臨床試驗(yàn)和治療運(yùn)動(dòng)障礙的臨床前試驗(yàn)。2018年2月，Sage Therapeutics公司宣布FDA授予該藥突破性療法認(rèn)證，用于治療重度抑郁癥。

　　鹽酸安舒法辛：一種潛在的治療抑郁癥的5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑，綠葉制藥集團(tuán)有限公司原研。2015年獲批臨床；2018年6月，綠葉制藥啟動(dòng)鹽酸安舒法辛的三期臨床 試驗(yàn)。

　　安非他酮/右美沙芬：目前處于治療抑郁癥的三期臨床試驗(yàn)、治療阿爾茨海默病患者情緒激動(dòng)的二/三期臨床試驗(yàn)階段，以及用于戒煙治療的二期臨床試驗(yàn)。2017年，F(xiàn)DA將安非他酮/右美沙芬治療抑郁癥和阿爾茨海默病患者情緒激動(dòng)的申請(qǐng)列入快速審批名單。

　　綜上，抑郁癥治療領(lǐng)域具有很大的潛力，但近年來(lái)抗抑郁癥藥物研發(fā)總體缺乏突破性創(chuàng)新。  [作者：華諾通（北京）醫(yī)藥科技有限公司 馬千里]