為規(guī)范和指導(dǎo)重組人凝血因子Ⅷ和重組人凝血因子Ⅸ制品臨床試驗(yàn)的實(shí)施，促進(jìn)該類制品的良性發(fā)展，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局組織制定了《重組人凝血因子Ⅷ臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》和《重組人凝血因子Ⅸ臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（見(jiàn)附件1和附件2），現(xiàn)予發(fā)布。

　　特此通告。

　　附件：1.重組人凝血因子Ⅷ臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則

　　2.重組人凝血因子Ⅸ臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則

　　3.《重組人凝血因子Ⅷ臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》和《重組人凝血因子Ⅸ臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》起草說(shuō)明

國(guó)家藥監(jiān)局

2019年6月4日

附件3：《重組人凝血因子Ⅷ臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》《重組人凝血因子Ⅸ臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》起草說(shuō)明

　　一、背景

　　血友病是一種凝血因子缺乏的遺傳性疾病，目前主要的治療手段為相應(yīng)因子的替代治療，已上市產(chǎn)品主要是血源性凝血因子和基因重組類凝血因子。隨著更多血友病患者趨向選擇預(yù)防性治療，凝血因子Ⅷ和凝血因子Ⅸ制品的需求量也相應(yīng)增加。與血源性凝血因子相比，重組產(chǎn)品無(wú)原料血漿的限制，并可降低病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)。目前國(guó)內(nèi)多家企業(yè)正在積極進(jìn)行重組人凝血因子Ⅷ制品的研發(fā)和申報(bào)，同時(shí)國(guó)外多家企業(yè)也申報(bào)了重組人凝血因子Ⅷ和凝血因子Ⅸ制品的進(jìn)口注冊(cè)。

　　針對(duì)重組人凝血因子Ⅷ和凝血因子Ⅸ制品的臨床試驗(yàn)，國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)指導(dǎo)原則進(jìn)行規(guī)范指導(dǎo)，藥審中心于2017年啟動(dòng)了《重組人凝血因子Ⅷ臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》、《重組人凝血因子Ⅸ臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的起草。在結(jié)合國(guó)內(nèi)現(xiàn)有技術(shù)指導(dǎo)原則和有關(guān)法律法規(guī)、并充分借鑒先進(jìn)國(guó)家和地區(qū)的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則和技術(shù)要求的基礎(chǔ)上，梳理、研究和總結(jié)了重組人凝血因子Ⅷ和重組人凝血因子Ⅸ臨床試驗(yàn)和評(píng)價(jià)中的共性問(wèn)題和基本要求，形成了本指導(dǎo)原則初稿，并于2017年11月30日召開(kāi)專家會(huì)對(duì)初稿內(nèi)容進(jìn)行了討論。會(huì)后形成的征求意見(jiàn)稿于2018年4月19日至2018年5月18日期間在藥審中心網(wǎng)站上廣泛征求意見(jiàn)，共收到有效反饋意見(jiàn)89條。2018年9月20日，藥審中心組織召開(kāi)專家會(huì)對(duì)反饋意見(jiàn)的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行了討論，形成了本指導(dǎo)原則定稿。

　　兩個(gè)指導(dǎo)原則的目的是為了更好地規(guī)范、引導(dǎo)重組人凝血因子Ⅷ和重組人凝血因子Ⅸ制品臨床試驗(yàn)的實(shí)施，促進(jìn)該類制品的良性發(fā)展。指導(dǎo)原則分為前言、適用范圍、研究概述、上市前研究、上市后研究、生產(chǎn)工藝變更制品的研究和風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃七個(gè)方面。需要指出的是，本指導(dǎo)原則是根據(jù)國(guó)內(nèi)外以往重組人凝血因子Ⅷ和重組人凝血因子Ⅸ的臨床研究結(jié)果和經(jīng)驗(yàn)而提出的有關(guān)臨床研究中的建議和應(yīng)注意的問(wèn)題。論及的內(nèi)容可能無(wú)法涵蓋臨床研究的所有方面，對(duì)于實(shí)際應(yīng)用中的特定制品和特定問(wèn)題，應(yīng)視具體情況具體研究決定。本指導(dǎo)原則亦將隨科學(xué)技術(shù)發(fā)展和經(jīng)驗(yàn)積累而逐步完善。

　　二、反饋信息情況

　　2018年4月19日至2018年5月18日征求意見(jiàn)期間，共收到反饋意見(jiàn)6份，其中，個(gè)人1份，企業(yè)5份。整理出有效反饋意見(jiàn)共計(jì)89條，其中涉及重組人凝血因子Ⅷ指導(dǎo)原則意見(jiàn)63條，涉及重組人凝血因子Ⅸ指導(dǎo)原則意見(jiàn)26條。

　　反饋意見(jiàn)主要包括以下內(nèi)容：指導(dǎo)原則的適用范圍是否應(yīng)包含血源性凝血因子、未經(jīng)治療患者（Previous Untreated Patients， PUPs）人群臨床試驗(yàn)要求、經(jīng)治療患者（Previous Treated Patients， PTPs）暴露日的要求、不同人群上市前后的樣本量要求、安全有效性研究與PK研究的研究程序、手術(shù)患者的納入、抑制物不良反應(yīng)報(bào)告等問(wèn)題。

　　三、修訂說(shuō)明

　?。ㄒ唬┲笇?dǎo)原則的適用范圍

　　鑒于血源性凝血因子與重組凝血因子的來(lái)源、工藝等均有較大差異，因此本指導(dǎo)原則集中于重組產(chǎn)品。血源性凝血因子的要求可在參照2016年專家會(huì)討論結(jié)果的基礎(chǔ)上，增加PK/PD試驗(yàn)的要求，即，血源性凝血因子Ⅷ的安全有效性研究要求至少50例單臂試驗(yàn)，包括12例PK/PD試驗(yàn)，血源性凝血因子Ⅸ的安全有效性研究要求30例單臂試驗(yàn)，包括12例PK/PD試驗(yàn)。

　?。ǘ㏄UPs人群臨床試驗(yàn)要求

　　PUPs人群的臨床研究可在重組凝血因子上市后再進(jìn)行，其中，樣本量要求：重組人凝血因子Ⅷ可評(píng)價(jià)病例至少30例，重組人凝血因子Ⅸ可評(píng)價(jià)病例至少20例。

　?。ㄈ㏄TPs暴露日收集

　　PTPs基線暴露日采用≥150EDs的標(biāo)準(zhǔn)（＜6歲患者要求≥50EDs），受試者是否滿足PTPs定義須經(jīng)研究者確認(rèn)，不認(rèn)可患者主訴和確診/治療年限。

　?。ㄋ模┌踩行匝芯颗cPK研究的研究程序

　　建議首先開(kāi)展單次給藥的PK 研究，且最好設(shè)置≥2個(gè)劑量組，以了解產(chǎn)品的藥代動(dòng)力學(xué)特征和初步安全性。單次PK試驗(yàn)完成后可考慮開(kāi)展按需和預(yù)防性治療研究，重復(fù)給藥的PK試驗(yàn)可考慮在預(yù)防性治療研究中開(kāi)展。按需治療和預(yù)防性治療的安全有效性研究不需要等待完成給藥3-6個(gè)月的重復(fù)PK試驗(yàn)后再開(kāi)展。

　?。ㄎ澹┦中g(shù)患者的納入

　　考慮到受試者的安全性，建議僅納入擇期手術(shù)患者考察凝血因子的有效性和安全性。

　　（六）抑制物不良反應(yīng)報(bào)告

　　所有類型的抑制物均需報(bào)告SAE，并需在臨床試驗(yàn)方案中明確出現(xiàn)抑制物的后續(xù)處置方案。

　?。ㄆ撸﹥和颊撸ǎ?2歲）試驗(yàn)

　　兒童試驗(yàn)應(yīng)在≥12歲受試者中獲得部分?jǐn)?shù)據(jù)后開(kāi)展。考慮到兒童受試者的依從性，可適當(dāng)減少其PK試驗(yàn)中的采血點(diǎn)。研究者可考慮在預(yù)防性治療臨床試驗(yàn)中，進(jìn)行兒童重復(fù)給藥的PK研究。兒童受試者中的臨床試驗(yàn)應(yīng)按照年齡分為兩組：＜6歲組；≥6歲且＜12歲組（重組凝血因子IX可不分年齡亞組）。

　　另外對(duì)指導(dǎo)原則中前后文一致、措辭及語(yǔ)序問(wèn)題進(jìn)行了部分修改，詳見(jiàn)兩個(gè)指導(dǎo)原則中的具體內(nèi)容。