科睿唯安的Cortellis團(tuán)隊(duì)日前發(fā)布報(bào)告，預(yù)測2019年度最值得關(guān)注的藥物有7個(gè)（見表），它們上市后5年內(nèi)的銷售額有望達(dá)到“重磅炸彈”級(jí)別（達(dá)到或超過10億美元）。

　　這7個(gè)藥物具有3個(gè)共同點(diǎn)：首先是面臨多樣化的競爭；其次是疾病領(lǐng)域高度集中，7個(gè)藥物的治療領(lǐng)域幾乎全部集中在以“遺傳疾病”和“過度免疫反應(yīng)（包括自身免疫）”為特征的疾病領(lǐng)域；第三是同質(zhì)化藥物與利基藥物形成鮮明對(duì)比。與競爭激烈的快速跟進(jìn)藥物開發(fā)模式相比，利基藥物的開發(fā)吸引了更多的投資。這類藥物的突破點(diǎn)主要集中在“罕見病用藥”“未滿足的臨床需求”“安全性、有效性、順應(yīng)性存在缺陷” 等方面。2019年值得關(guān)注的7個(gè)藥物中有很大一部分是利基藥物，且這些藥物大都獲得了優(yōu)先審評(píng)、突破性療法或快速通道等審評(píng)認(rèn)定。這7個(gè)藥物具體包括：

　　1. 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎新藥：Upadacitinib

　　類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種慢性、進(jìn)行性、侵蝕性的自身免疫性疾病，其發(fā)病原因目前尚不明確，臨床上也沒有治愈方法。藥物治療主要以減輕癥狀和推后疾病發(fā)作時(shí)間為目的。從發(fā)病率來看，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎影響全球人口的0.3%~1%。

　　Upadacitinib是由艾伯維研發(fā)的一種口服JAK1抑制劑。JAK家族分子調(diào)控功能的紊亂與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中促炎介質(zhì)的生產(chǎn)有關(guān)，因此，抑制JAK蛋白可以有效地控制類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。

　　2018年12月，艾伯維分別向美國和歐盟遞交了Upadacitinib的新藥申請(qǐng)資料。Cortellis團(tuán)隊(duì)預(yù)測，該藥在美國和歐盟獲批成功率均為95%。從時(shí)間來看，該藥在美國的上市時(shí)間為2019年9月，在歐盟的上市時(shí)間為2019年10月。從市場預(yù)測來看，該藥到2023年的銷售額將突破22億美元。

　　除類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎外，Upadacitinib治療潰瘍性結(jié)腸炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、克羅恩病和異位性皮炎的三期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中；治療強(qiáng)直性脊柱炎的臨床試驗(yàn)也已經(jīng)進(jìn)行到了二期；治療巨細(xì)胞動(dòng)脈炎的臨床試驗(yàn)計(jì)劃也已啟動(dòng)。

　　如果Upadacitinib順利獲批，預(yù)計(jì)將在2019年上市。但該藥上市后將面臨同類藥物的激烈競爭（尤其生物藥），而且這些生物藥大多都是臨床上使用多年的推薦藥物。

　　生物藥作為該領(lǐng)域的市場霸主，大部分產(chǎn)品的作用機(jī)制為TNF抑制劑，如Humira（修美樂）、Enbrel（恩利）、 Simponi（欣普尼）、 Remicade（類克）和Cimzia等?！睹绹L(fēng)濕病學(xué)會(huì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療指南》推薦這些藥物作為抗風(fēng)濕病的二線治療藥物。除品牌生物藥之外，生物類似物的上市進(jìn)一步增加了該領(lǐng)域的競爭程度。比如，Humira（2017年銷售額為187.7億美元）吸引了很多仿制藥公司的青睞，其生物類似物已經(jīng)于2018年進(jìn)入歐盟市場，并將于2023年在美國上市。

　　除TNF抑制劑被推薦作為抗風(fēng)濕病二線治療用藥外，在使用最新的藥物之前，“非TNF抑制劑生物藥” 在臨床上也通常被推薦為二線用藥。如Actemra（雅美羅）、Orencia（阿巴西普）、Rituxan（美羅華）等，它們的臨床定位為TNF生物藥的替代產(chǎn)品或TNF抑制劑治療失敗后的二線用藥。

　　除生物藥外，Upadacitinib也將面臨來自其他JAK抑制劑的直接競爭。該領(lǐng)域的First-in-Class藥物Xeljanz（尚杰）是一種廣譜JAK抑制劑。美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)建議其作為生物藥治療失敗的二線用藥。2017年，Xeljanz的銷售額為13.5億美元，預(yù)計(jì)2023年將增至31.9億美元。

　　禮來公司的Olumiant為JAK1/JAK2的選擇性抑制劑，于2017年進(jìn)入歐盟和日本市場，2018年進(jìn)入美國市場。2017年，Olumiant的銷售額為4500萬美元，預(yù)計(jì)2023年的銷售額將突破10.6億美元（約為Upadacitinib的一半）。Olumiant同樣也面臨諸多挑戰(zhàn)，比如其標(biāo)簽上的黑框警告比Xeljanz的更廣泛。

　　2. 脊髓性肌萎縮癥新藥：Zolgensma

　　脊髓性肌萎縮癥（SMA）是一種表現(xiàn)為肌肉消瘦的疾病，主要影響嬰兒和兒童，且年齡越小致死率越高。

　　Zolgensma由AveXis與諾華聯(lián)合開發(fā)，為一種通過注射給藥的基因治療藥物。2018年第三季度，AveXis向美國、歐盟和日本提交了Zolgensma用于治療Ⅰ型脊髓性肌萎縮癥的上市申請(qǐng)。據(jù)Cortellis團(tuán)隊(duì)預(yù)測，該藥在美國、歐盟和日本的獲批成功率均為95%。預(yù)計(jì)Zolgensma今年的銷售額將達(dá)到7.6億美元，2020年增至12.7億美元，2023年將突破22億美元。

　　2016年，該領(lǐng)域的First-in-Class藥物Spinraza在美國上市，2017年在歐盟上市，該藥曾獲孤兒藥物與突破療法資格。如果Zolgensma成功獲批，也將面臨激烈的市場競爭。

　　Ionis制藥和Biogen聯(lián)合開發(fā)的Spinraza，2016年12月在美國獲批，成為美國第一個(gè)用于SMA治療的藥物。2017年6月，Spinraza又在歐盟獲批。2017年，該藥實(shí)現(xiàn)全球銷售收入8.83億美元，Cortellis團(tuán)隊(duì)預(yù)測2023年該藥銷售額將突破22.7億美元。

　　從獲批范圍來看，與Spinraza被批準(zhǔn)用于所有類型的SMA相比，Zolgensma目前只獲批用于Ⅰ型SMA的治療，似乎不占有優(yōu)勢(shì)。然而，從順應(yīng)性的角度，Zolgensma通過靜脈注射一次性完成給藥，而Spinraza必須每4個(gè)月通過腰穿（鞘內(nèi)）注入腦脊液，Zolgensma更勝一籌。

　　當(dāng)然，為了彌補(bǔ)Zolgensma在適應(yīng)證獲批范圍上的不足，AveXis正在積極開展相關(guān)臨床試驗(yàn)，以期將Zolgensma的使用范圍擴(kuò)大到其他類型SMA。與此同時(shí)，在順應(yīng)性方面，AveXis也嘗試了順應(yīng)性較差的鞘內(nèi)給藥，但給藥頻率仍然是一次性給藥，這一點(diǎn)較常規(guī)的持續(xù)性給藥更有優(yōu)勢(shì)。Cortellis團(tuán)隊(duì)預(yù)測，2019年下半年，AveXis將提交Zolgensma用于治療Ⅱ型和Ⅲ型SMA的上市申請(qǐng)。

　　除Spinraza外，處于研發(fā)階段并能在未來與Zolgensma形成正面競爭的藥物不多，其中比較有潛力的是羅氏的Risdiwam和諾華的Branaplam，此外，Cytokinetics和Astellas聯(lián)合開發(fā)的Reldesemtiv也是該領(lǐng)域的重要競爭者。

　　3. 慢性腎病貧血新藥：Roxadustat

　　在慢性腎病患者中，貧血為常見的并發(fā)癥，且隨著腎病的進(jìn)展而逐步惡化，大多數(shù)慢性腎病進(jìn)展為腎功能衰竭的患者都伴有貧血。從全球發(fā)病人數(shù)來看，慢性腎病影響到2億人。

　　Roxadustat（羅沙司他）是由阿斯利康、FibroGen、Astella三家公司聯(lián)合開發(fā)的用于慢性腎病貧血的治療藥物，為缺氧誘導(dǎo)因子-脯氨酸羥化酶（HIF-PH）抑制劑的First-in-Class。從作用機(jī)制來看，脯氨酸羥化酶是一種分解缺氧誘導(dǎo)因子的酶，后者參與促紅細(xì)胞生成素（EPO）和鐵的生成。Roxadustat通過抑制脯氨酸羥化酶，保護(hù)缺氧誘導(dǎo)因子，刺激EPO和鐵的生成，進(jìn)而促進(jìn)紅細(xì)胞的產(chǎn)生。Cortellis團(tuán)隊(duì)預(yù)測，該藥2023年的銷售額將達(dá)到19.7億美元。

　　2018年12月，該藥在中國被批準(zhǔn)用于治療“腎透析依賴型慢性腎病貧血”，預(yù)計(jì)將于2019年下半年上市。此外，該藥用于“非腎透析依賴型慢性腎病貧血”的上市申請(qǐng)也已經(jīng)遞交到中國藥品監(jiān)管部門。

　　市場競爭方面，GSK（葛蘭素史克）、Akebia、三菱田邊、大冢等公司均是該領(lǐng)域的參賽者，尤其是GSK的Daprodustat和Akebia的Vadustat。

　　2016年，GSK啟動(dòng)了不同類型的慢性腎病貧血的三期臨床試驗(yàn)。2018年公布了陽性數(shù)據(jù)后，GSK計(jì)劃于2019年在日本遞交上市申請(qǐng)。Cortellis團(tuán)隊(duì)預(yù)測，該藥將于2020年在日本獲批，獲批成功率90%。在美國和歐洲，Daprodustat目前處于三期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)2020年完成。Cortellis團(tuán)隊(duì)預(yù)測，Daprodustat將在2021年獲美國和歐盟批準(zhǔn)，獲批成功率均為86%。市場方面，預(yù)計(jì)到2023年，Daprodustat的銷售額將突破2.17億美元。

　　Akebia的Vadadustat在美國和歐盟分別于2015年和2016年進(jìn)入了“非腎透析依賴型慢性腎病貧血”和“腎透析依賴型慢性腎病貧血”的臨床試驗(yàn)階段，預(yù)計(jì)2019年Akebia將在這些地區(qū)提交上市申請(qǐng)。Cortellis團(tuán)隊(duì)預(yù)測，該藥將于2021年在美國和歐盟獲批，獲批成功率為85%。在日本，Vadadustat對(duì)“非腎透析依賴型慢性腎病貧血”和“腎透析依賴型慢性腎病貧血”的三期臨床試驗(yàn)分別于2017年和2018年啟動(dòng)。Cortellis團(tuán)隊(duì)預(yù)計(jì)Vadadustat將于2021年在日本獲批，獲批成功率為86%。市場方面，Vadadustat的銷售額預(yù)計(jì)在2023年將達(dá)到8.5億美元（未完待續(xù)）。

　?。祁Ｎò补└?、馬樂偉翻譯）