淺議醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)方法及在注冊(cè)管理中的應(yīng)用(上)
2017年10月,中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》,明確了進(jìn)一步深化改革的思路。對(duì)我國(guó)醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)實(shí)施方案進(jìn)行戰(zhàn)略研究,是促進(jìn)我國(guó)醫(yī)療器械監(jiān)管和產(chǎn)業(yè)可持續(xù)發(fā)展的關(guān)鍵步驟,是一件打基礎(chǔ)、利長(zhǎng)遠(yuǎn)的重要工作。
把握核心 科學(xué)決策
2014年出臺(tái)的《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》明確,醫(yī)療器械注冊(cè)是藥品監(jiān)管部門根據(jù)醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人的申請(qǐng),依照法定程序,對(duì)其擬上市醫(yī)療器械的安全性、有效性研究及其結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),以決定是否同意其申請(qǐng)的過(guò)程。其中提出了注冊(cè)的兩個(gè)核心問(wèn)題:什么是安全、有效?如何系統(tǒng)評(píng)價(jià)?
醫(yī)療器械安全有效基本要求清單是以醫(yī)療器械為對(duì)象,對(duì)其在整個(gè)生命周期內(nèi)必須達(dá)到的安全與性能做出明確規(guī)定。該清單在國(guó)際上已經(jīng)有了多年的廣泛應(yīng)用,中國(guó)作為國(guó)際醫(yī)療器械監(jiān)管機(jī)構(gòu)論壇(IMDRF)成員國(guó),也在2014年法規(guī)制修訂時(shí)正式將基本要求清單列入法規(guī):《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》第十一條規(guī)定:“申請(qǐng)人或者備案人申請(qǐng)注冊(cè)或者辦理備案,應(yīng)當(dāng)遵循醫(yī)療器械安全有效基本要求,保證研制過(guò)程規(guī)范,所有數(shù)據(jù)真實(shí)、完整和可溯源。”
醫(yī)療器械安全有效基本要求清單通用原則第A6條評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)“所有風(fēng)險(xiǎn)以及非預(yù)期影響應(yīng)最小化并可接受,保證在正常使用中受益大于風(fēng)險(xiǎn)”就是對(duì)醫(yī)療器械產(chǎn)品的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。對(duì)于任何醫(yī)療器械產(chǎn)品,評(píng)價(jià)安全有效都要考慮該通用原則。與通常的醫(yī)療器械監(jiān)管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)不同,醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)不只是考慮所有風(fēng)險(xiǎn)及其控制措施,而是綜合全部的風(fēng)險(xiǎn)和受益兩個(gè)方面,權(quán)衡后得出的科學(xué)決策。這里就提出了新的問(wèn)題,即如何評(píng)價(jià)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn),如何評(píng)價(jià)產(chǎn)品受益,如何權(quán)衡受益與風(fēng)險(xiǎn)。
明晰因素 綜合考慮
醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)主要包括三個(gè)方面,其中包括醫(yī)療器械受益評(píng)價(jià)因素4項(xiàng)、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)因素4項(xiàng)、其他影響風(fēng)險(xiǎn)受益因素8項(xiàng)。
醫(yī)療器械受益的評(píng)價(jià) 受益的評(píng)價(jià)主要考慮四項(xiàng)要素:受益的類型、受益的大小、受益的概率以及受益的持續(xù)時(shí)間。
醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià) 風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)主要考慮四項(xiàng)要素:與器械使用有關(guān)的不良事件的嚴(yán)重度和類型、不良事件的概率、不良事件的持續(xù)時(shí)間和假陽(yáng)性或假陰性診斷結(jié)果引起的風(fēng)險(xiǎn)。
在評(píng)估醫(yī)療器械可能的受益和風(fēng)險(xiǎn)時(shí)考慮的其他因素 主要考慮以下八項(xiàng):證據(jù)的不確定性、以患者為中心的評(píng)估和患者報(bào)告結(jié)局、疾病的表征、患者偏好、可供選擇的替代治療或診斷、風(fēng)險(xiǎn)降低和適應(yīng)證限制、上市后數(shù)據(jù)和解決臨床需求的新技術(shù)。
其中,患者偏好(Patient Preference Information,PPI)是在眾多治療的結(jié)果或其他特征中,患者對(duì)特定方案或選項(xiàng)的選擇意愿和接受程度會(huì)有所不同,將患者對(duì)不同治療方案的選擇意愿和接受程度進(jìn)行定性定量的評(píng)估?;颊邎?bào)告結(jié)局(Patient Reported Outcome,PRO)通常為與患者自身健康狀況相關(guān)的數(shù)據(jù)或信息,直接源自患者或受試者本人,而無(wú)需經(jīng)過(guò)臨床醫(yī)生或任何其他人員的校正或解讀。PRO數(shù)據(jù)可通過(guò)患者自我評(píng)估獲得,也可通過(guò)他人詢問(wèn)來(lái)進(jìn)行評(píng)估和記錄,但評(píng)估者應(yīng)僅記錄患者的直接反應(yīng)。
假設(shè)性示例
申報(bào)產(chǎn)品為一種用于治療嚴(yán)重慢性疾病的植入式醫(yī)療器械。目前尚無(wú)其他治療方案可治愈此類疾病。在臨床確定性試驗(yàn)中進(jìn)行了單臂研究。研究的主要終點(diǎn)是受益的程度,例如,該研究器械與現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)治療方法相比較,能夠減輕受試者癥狀的效果。臨床研究結(jié)果如下。
受益 基于臨床研究結(jié)果分析,患者植入該器械可能所獲得實(shí)質(zhì)受益的概率為75%。研究已達(dá)成其主要臨床終點(diǎn)。一般而言,患有該嚴(yán)重慢性疾病的患者,如果身體能夠保持良好行動(dòng)機(jī)能,預(yù)期壽命往往較長(zhǎng)。然而,受試者的隨訪期僅為一年,因此無(wú)法確定受益的可持續(xù)時(shí)間。
風(fēng)險(xiǎn) 臨床研究結(jié)果顯示,植入器械后,不良事件的發(fā)生率低于3%。然而,所有需采用外科手術(shù)植入的器械均有風(fēng)險(xiǎn)。就本案例而言,從文獻(xiàn)中可知,該器械的外科植入手術(shù)并不是常規(guī)手術(shù),死亡率為1%。此外,永久性植入物通常終生留在患者體內(nèi),并難以移除,從而可能帶來(lái)額外的風(fēng)險(xiǎn)。即使是在器械未啟動(dòng)的停用情況下,其仍為植入狀態(tài),并且仍然存在斷裂、機(jī)械故障或不良生理反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)(概率低于3%)。
其他因素 不確定性:受試者癥狀改善的機(jī)理難以識(shí)別,外科植入手術(shù)是否對(duì)癥狀改善起到促進(jìn)作用也難以判斷。受試者的隨訪期僅為一年,難以確定長(zhǎng)期受益?;颊咧踩肫餍岛罂赡塬@得受益的概率為75%。
患者的觀點(diǎn):申請(qǐng)人提供的數(shù)據(jù)顯示,即使受益率僅有75%,大多數(shù)患者在考慮到癥狀的嚴(yán)重程度,且無(wú)有效可替代治療方案的情況下,愿意承擔(dān)植入器械的風(fēng)險(xiǎn)。
風(fēng)險(xiǎn)降低:植入和移除(如需要)器械的外科手術(shù)是有風(fēng)險(xiǎn)的,但如果要求由專業(yè)臨床醫(yī)師進(jìn)行手術(shù),風(fēng)險(xiǎn)可以被降低。
綜合風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià) 患者受益率比較高(預(yù)期使用人群的受益率約為75%)。此外,植入器械具有重大風(fēng)險(xiǎn),且研究結(jié)果仍具有一定的不確定性。然而,對(duì)于可能獲益的目標(biāo)人群來(lái)說(shuō),為了能夠緩解癥狀、改善生活質(zhì)量,有些患者已經(jīng)表達(dá)了愿意接受相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的意愿。而且,盡管風(fēng)險(xiǎn)確實(shí)存在,但如果僅允許專業(yè)臨床醫(yī)師操作,可以在一定程度上降低風(fēng)險(xiǎn)。最后,該器械所治療的嚴(yán)重慢性疾病的替代治療方案極其有限。因此,該器械受益大于風(fēng)險(xiǎn)。
【本文摘編自李非 石莉 趙宇 陳榮諒 程茂波. 醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)受益評(píng)價(jià)方法及其在注冊(cè)管理中的應(yīng)用[J].中國(guó)食品藥品監(jiān)管.2019.6(185):16-21】