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    腫瘤免疫治療技術(shù)在近20年內(nèi)得到了廣泛深入的研究和臨床實(shí)踐。近年來，腫瘤細(xì)胞免疫治療的實(shí)踐在國際上取得了重大進(jìn)展，其中標(biāo)志性的成果來源于腫瘤細(xì)胞免疫治療臨床實(shí)踐的成功病例。本文所展示的，就是腫瘤細(xì)胞免疫治療的一些標(biāo)志性成果。
    標(biāo)志性成果一
    特異性細(xì)胞免疫治療或可治愈腫瘤
    在2008年第358期《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上，刊載了一則引起轟動(dòng)的報(bào)道，這篇報(bào)道是關(guān)于自體腫瘤特異性CD4+ T細(xì)胞克隆治療晚期惡性黑色素瘤病人的。
    在這篇報(bào)道中，52歲男性惡性黑色素瘤患者在進(jìn)行免疫治療前，其腫瘤復(fù)發(fā)并伴隨肺、左側(cè)髂骨和腹股溝轉(zhuǎn)移?；颊叩哪[瘤對(duì)高劑量α-干擾素、4周期的高劑量白介素-2（IL-2）及局部切除的治療方式不敏感。Hunder等人在體外刺激患者外周血中的CD4+ T淋巴細(xì)胞，獲得了特異性CD4+ T細(xì)胞克隆，并在患者體外擴(kuò)增并回輸給患者，回輸前后未給予患者IL-2的治療。兩個(gè)月后，患者所有的病灶消失，并在兩年內(nèi)沒有腫瘤的復(fù)發(fā)。
    這篇報(bào)道獲廣泛關(guān)注的原因是多方面的。首先，這是腫瘤免疫治療中首次使用腫瘤抗原特異性CD4+ T細(xì)胞克隆進(jìn)行成功治療的病例，而不再需要從腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞中獲得腫瘤特異性淋巴細(xì)胞，這在技術(shù)上為廣泛利用特異性腫瘤細(xì)胞進(jìn)行治療提供了可行性。其次，以往的治療認(rèn)為，體外誘導(dǎo)的克隆難以顯現(xiàn)腫瘤殺傷能力，在臨床上無法獲得明顯的治療效果，但在這則報(bào)道中證明，選擇由不同HLA分子所提呈的不同抗原表位多肽，可能是治療是否能夠成功的要素之一。再次，報(bào)道中所采用的抗原為腫瘤特異性共享抗原，其優(yōu)勢在于，這些抗原廣泛地高表達(dá)于多種實(shí)體瘤組織中，而在除睪丸和胚胎外的正常組織細(xì)胞中沒有表達(dá)，因此，這類抗原可作為多種實(shí)體瘤的免疫治療靶點(diǎn)，而對(duì)正常組織細(xì)胞沒有影響（睪丸屬于免疫豁免器官）。還有，腫瘤細(xì)胞具有高度異質(zhì)性，一般認(rèn)為，單獨(dú)使用一種抗原成分的治療方法可能會(huì)使該抗原分子丟失或HLA丟失的腫瘤細(xì)胞變異體逃脫，而在這篇報(bào)道中，在患者體內(nèi)檢測出針對(duì)多種腫瘤抗原的特異性免疫應(yīng)答，這說明，單一特異性的細(xì)胞免疫治療在體內(nèi)發(fā)揮腫瘤殺傷作用的同時(shí)，還可能導(dǎo)致了其他腫瘤抗原特異性免疫應(yīng)答的發(fā)生，從而從多抗原的角度控制腫瘤細(xì)胞的生長、殺傷腫瘤細(xì)胞。
    標(biāo)志性成果二
    非特異性細(xì)胞免疫治療可以有效控制實(shí)體腫瘤復(fù)發(fā)
    2000年，Yamazaki T等人在《柳葉刀》雜志報(bào)道了體外擴(kuò)增活化自體淋巴細(xì)胞預(yù)防肝癌術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究。受試的150名患者分為兩組，均接受了治愈性肝癌切除術(shù)，隨后一組接受過繼性免疫治療（76例），一組不采用任何輔助治療（74例）。患者自體淋巴細(xì)胞在體外經(jīng)重組人IL-2和抗CD3抗體刺激培養(yǎng)擴(kuò)增，并在術(shù)后的6個(gè)月內(nèi)分五次回輸患者。經(jīng)術(shù)后隨訪（隨訪時(shí)間為0.2~6.7年，中位數(shù)4.4年），接受細(xì)胞免疫治療組與對(duì)照組相比較，腫瘤復(fù)發(fā)率下降18%，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)率下降41%。且腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間較對(duì)照組大大延后。免疫治療組3年無復(fù)發(fā)率為48%（對(duì)照組為33%），5年無復(fù)發(fā)率為38%（對(duì)照組為22%）。臨床研究結(jié)果表明這種非特異性免疫治療極大延長了肝癌患者術(shù)后無復(fù)發(fā)生存時(shí)間。
    這個(gè)后來被命名為“擴(kuò)增活化的自體淋巴細(xì)胞”療法的細(xì)胞免疫治療在未知腫瘤抗原特異性（非特異性）的情況下，大劑量、多次輸注混合型自體T淋巴細(xì)胞治療首次經(jīng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，是一種安全的治療手段。且非特異性免疫治療在機(jī)制未知的情況下，可以有效降低實(shí)體瘤手術(shù)后復(fù)發(fā)率和延長無復(fù)發(fā)生存時(shí)間。
    標(biāo)志性成果三
    非特異細(xì)胞免疫治療配合常規(guī)放化療延長病人生存期
    非特異細(xì)胞免疫治療方法，在不能進(jìn)行手術(shù)的肝癌患者中多次顯示出對(duì)肝癌局部治療后復(fù)發(fā)的控制作用。一般認(rèn)為，治療時(shí)潛在的轉(zhuǎn)移灶可能是腫瘤復(fù)發(fā)的來源。在一例罹患晚期肝癌的患者，在最初經(jīng)過放射療法后，通過多次接受過繼性免疫治療而獲得了6年無復(fù)發(fā)生存，在53次回輸中累積回輸T細(xì)胞總數(shù)達(dá)到7.3×1011。在長期觀察中，該患者健康狀況良好，未出現(xiàn)肝癌的復(fù)發(fā)，且肝功能好轉(zhuǎn)。這一病例提示過繼性免疫治療可能對(duì)肝癌的復(fù)發(fā)有阻止或延遲作用。
    此后，日本臨床醫(yī)生進(jìn)行使用這種擴(kuò)增活化的自體混合淋巴細(xì)胞治療的臨床觀察表明，在一些病例中，該方法可有效控制手術(shù)、放化療后腫瘤的進(jìn)展。在治療神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞的I期臨床試驗(yàn)中，配合常規(guī)放化療，兩例生存期超過了10年，三例超過3年。一例同時(shí)患有左眼瞼細(xì)胞鱗癌和結(jié)腸腺癌的男性患者，其兩種腫瘤均已出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在接受了左眼摘除術(shù)及左頸部改良根治性淋巴結(jié)清掃術(shù)和隨后的跨結(jié)腸切除術(shù)和局部淋巴結(jié)清掃后，該患者采用了擴(kuò)增活化的自體淋巴細(xì)胞治療作為單一術(shù)后輔助治療，術(shù)后6年內(nèi)總共進(jìn)行了150次回輸，細(xì)胞總數(shù)達(dá)到1.38×1010。至報(bào)道時(shí)為止，尚未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)和其他轉(zhuǎn)移。
    這些非特異免疫細(xì)胞治療成功病例的報(bào)道結(jié)果，及許多其他免疫治療相關(guān)的病例報(bào)告，雖然明確表現(xiàn)出其促進(jìn)腫瘤衰退的作用，卻因?yàn)殡m然免疫治療可以產(chǎn)生強(qiáng)大而持久的腫瘤抑制，但其明確的治療靶標(biāo)和機(jī)制卻往往不明，而無法明確選擇治療獲益人群。
    標(biāo)志性成果四
    特異性細(xì)胞免疫治療對(duì)晚期惡性黑色素瘤具有治療作用
    利用腫瘤特異性識(shí)別和殺傷性淋巴細(xì)胞，有針對(duì)性地殺傷腫瘤細(xì)胞，而不影響正常組織細(xì)胞功能，是腫瘤臨床醫(yī)生和免疫學(xué)家孜孜以求的腫瘤治療的最終目標(biāo)。
    2002年，Rosenberg SA等人在《科學(xué)》雜志報(bào)道了利用體外大量擴(kuò)增的腫瘤特異性腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞過繼回輸方法，進(jìn)行腫瘤的免疫治療的成功病例。他們?cè)隗w外篩選出具有患者自身惡黑細(xì)胞特異性殺傷作用的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TILs），大量擴(kuò)增后回輸給自體患者。在接受治療的13例患者中，6例患者完全緩解（CR腫瘤完全消失），4例患者部分緩解（PR腫瘤消失50%以上，無新發(fā)腫瘤），這10例病人均發(fā)生明顯的腫瘤縮小和/或消失。
    腫瘤抗原特異性T淋巴細(xì)胞在晚期惡性黑色素瘤的治療中取得了非常好的效果，其總體臨床可見的PR和CR可達(dá)50%。然而，這種特異性治療方法的實(shí)施需要一些先決條件。首先，腫瘤病人需要有可以切除的腫瘤組織，且腫瘤組織中有高親和力的腫瘤抗原特異性浸潤T淋巴細(xì)胞，可以在體外被大量擴(kuò)增。其次在技術(shù)上，需要解決腫瘤組織體外原代培養(yǎng)的技術(shù)難題，以鑒定所獲得的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞對(duì)自體腫瘤有殺傷能力。再次，對(duì)于關(guān)鍵器官發(fā)生的腫瘤，需要鑒定特異性浸潤T淋巴細(xì)胞所識(shí)別的是否為組織相關(guān)性抗原，以避免自身免疫病的發(fā)生。在免疫治療黑色素瘤時(shí)，可能會(huì)發(fā)生白癜風(fēng)的副作用，而對(duì)如肝、腦等生命重要器官，由這類抗原誘導(dǎo)的特異性殺傷細(xì)胞產(chǎn)生的自身免疫病，需要引起足夠的注意。
    （作者單位：解放軍總醫(yī)院腫瘤中心腫瘤免疫治療實(shí)驗(yàn)室）

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