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    近年來，隨著生物技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，我國的新疫苗研發(fā)速度加快，一系列自主創(chuàng)新的新疫苗被陸續(xù)研制出來，如口服重組幽門螺桿菌疫苗、重組戊型肝炎疫苗、腸道病毒71型（EV71）滅活疫苗、口服輪狀病毒減毒活疫苗以及重組人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗等。   
    
    按我國現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》，預(yù)防用生物制品注冊分類的第1~9類均屬于新疫苗，除未在國內(nèi)外上市的1類新疫苗外，本文所述的創(chuàng)新性疫苗還包括了按現(xiàn)行法規(guī)要求首次申請在國內(nèi)上市的新疫苗和部分無替代終點而必須進行疫苗臨床保護力試驗的新疫苗。   
    
    創(chuàng)新性疫苗的臨床研發(fā)應(yīng)基于所針對目標疾病的流行病學特征和疫苗的特點，確定目標接種人群，制定具體的臨床開發(fā)計劃和系列臨床試驗的方案。   
    
    在臨床早期和探索性研究基礎(chǔ)上，采用隨機、盲法、對照設(shè)計的大規(guī)模Ⅲ期臨床試驗是確定創(chuàng)新性疫苗有效性的核心、關(guān)鍵性的研究。此研究是一種事先提出假設(shè)并對其進行檢驗的臨床試驗，其目的是全面和充分地確證新疫苗在目標人群的有效性（評價疫苗的保護效力），并觀察安全性，為新疫苗的上市提供可靠的依據(jù)。確證性試驗應(yīng)嚴格按照事先設(shè)計的方案進行。   
    
    每個關(guān)鍵性或支持性臨床試驗的報告和總結(jié)，均須按照原國家食品藥品監(jiān)管局發(fā)布的《疫苗臨床研究報告基本內(nèi)容書寫指南》格式和附件要求提供。   
    
    疫苗臨床保護效力研究   
    
    1.試驗設(shè)計和有效性   
    
    疫苗的有效性（又稱為疫苗保護效力）是指在人群中經(jīng)過接種疫苗后，相對于不接種疫苗的人群所減少疾病發(fā)病的程度（如發(fā)病率下降的百分率，還可是重癥、死亡、感染情況等），此為直接保護作用，對其通過臨床終點來進行評價，通常采用安慰劑（或陰性對照疫苗）為對照的優(yōu)效性試驗設(shè)計。   
    
    臨床終點基于疫苗的特點和臨床研究目的，可以選擇用于感染保護、發(fā)病保護與重癥疾病或死亡保護，但須闡明確定主要臨床終點的依據(jù)，同時盡可能提供相關(guān)臨床終點（次要終點）的支持性驗證研究結(jié)果。   
    
    （1）受試人群和樣本量   
    
    對受試人群的選擇應(yīng)說明研究對象的易感性和對目標人群的代表性。在試驗的任何階段均應(yīng)有制定明確而具體的入選和排除標準。   
    
    樣本量大小主要由受試人群的發(fā)病率以及疫苗的預(yù)期效力水平來決定。在方案中應(yīng)對每一個評價終點（臨床終點、安全性和免疫原性）的樣本量的估算方法及過程進行說明。   
    
    對于臨床試驗的樣本量還要說明是否兼顧安全性評價，因為所需樣本量取決于接種人群的特征、在臨床前研究和早期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)的安全性信息，以及與特定的生產(chǎn)工藝或佐劑有關(guān)的臨床經(jīng)驗等。   
    
    （2）臨床現(xiàn)場選擇   
    
    在選擇臨床現(xiàn)場和估算樣本量時均應(yīng)提供當?shù)丶韧皖A(yù)期相應(yīng)疾病的發(fā)生和流行特征等流行病學依據(jù)。   
    
    應(yīng)建立和形成臨床試驗地區(qū)和相鄰地區(qū)的疫情分析和病例監(jiān)測的定期上報系統(tǒng)。建議提供臨床研究現(xiàn)場中同期未參與臨床試驗的具有相同社會學特征人群的臨床終點（如發(fā)病、重癥或死亡、感染等）發(fā)生情況分析，即新疫苗發(fā)揮間接保護作用的群體保護效果等。   
    
    （3）病例（終點事件）定義   
    
    新疫苗的Ⅲ期臨床試驗需要通過所研究疾病（終點事件）發(fā)生率的變化來評價疫苗的有效性，故病例/終點事件的定義和診斷是影響臨床有效性結(jié)果評價的關(guān)鍵因素。   
    
    保護效力臨床試驗的方案中應(yīng)準確定義合理的臨床終點（即病例，應(yīng)包括合格免疫接種的定義）的標準；應(yīng)闡明疾病的診斷標準是否符合國內(nèi)外公認的相關(guān)要求，并具有高度的特異性和較好的敏感性。同時，實驗室檢查的指標也必須包含在定義中。   
    
    應(yīng)說明在整個臨床試驗期間和各個臨床現(xiàn)場應(yīng)統(tǒng)一疾病的檢查和確診的方法，并應(yīng)具備和提供診斷方法學的驗證資料。   
    
    臨床總結(jié)報告中應(yīng)提供每個臨床終點確診病例和排除的密切相關(guān)病例的詳細資料；應(yīng)分別對主要臨床終點和次要終點發(fā)生情況（如發(fā)病、重癥或死亡、感染等）進行分析。   
    
    （4）訪視和隨訪計劃   
    
    應(yīng)闡明關(guān)鍵性臨床試驗計劃所采取的訪視和隨訪的時間、間隔、次數(shù)的理由；應(yīng)結(jié)合疫苗所針對疾病的流行病學特征、疫苗的特點、預(yù)期的保護效力和人群，綜合考慮訪視和隨訪計劃。并提供一個周密的隨訪計劃和詳細的訪視表。   
    
    對于考慮納入國家計劃免疫的疫苗，   
    
    隨訪時間至少為最后一次疫苗接種后觀察一年，以獲得有關(guān)持久性保護、是否需要加強免疫方面的血清學和臨床資料。必要時根據(jù)隨訪期間收集到的信息，決定進一步隨訪的時間。   
    
    （5）統(tǒng)計學分析方法   
    
    參照原國家食品藥品監(jiān)管局制定發(fā)布的《化學藥物和生物制品臨床試驗的生物統(tǒng)計學技術(shù)指導(dǎo)原則》，在臨床試驗方案和統(tǒng)計分析計劃（SAP）中明確并須詳細說明用于分析評價每個終點指標的統(tǒng)計學方法。有效性評價應(yīng)在全分析集（FAS）和符合方案集（PPS）中分別進行分析。   
    
    應(yīng)根據(jù)隨訪中脫落的病例（終點事件）情況，對主要臨床保護終點盡可能進行保守性統(tǒng)計分析，同時對試驗中采用的檢測方法進行敏感性分析和驗證。   
    
    2.安全性   
    
    參照原國家食品藥品監(jiān)管局制定的《預(yù)防用疫苗臨床試驗的不良反應(yīng)分級標準指導(dǎo)原則》，臨床試驗中應(yīng)該主動監(jiān)測和隨訪疫苗的安全性，事先明確接種疫苗后的評估時間。   
    
    接種大部分滅活和重組疫苗的主動監(jiān)測時間不少于7天，減毒活疫苗不少于14天，30天內(nèi)受試者自動報告。長期隨訪可在整個研究人群或一個相關(guān)亞群中進行。   
    
    新的病毒滅活疫苗還須關(guān)注是否出現(xiàn)免疫病理性增強反應(yīng)的潛在風險，如抗體依賴性增強感染效應(yīng)（ADE）；應(yīng)提供經(jīng)匯總分析的臨床研究中的安全性觀察資料，及詳細的嚴重不良事件（SAE）報告。   
    
    當新疫苗以安全性評價為研究目的進行臨床試驗時，觀察的隨訪時間應(yīng)考慮獲得全面的目標安全性信號的詳細信息，并詳細記錄和分析觀察結(jié)果。   
    
    3.獲益/風險評估   
    
    在新疫苗的臨床注冊資料中，應(yīng)結(jié)合疫苗所針對疾病的現(xiàn)有防治效果，以及同類研發(fā)疫苗的有效性和安全性情況進行綜合分析，對在臨床試驗中出現(xiàn)的不良反應(yīng)（包括潛在的安全性風險）與臨床保護的疫苗效力進行風險與獲益的比較和權(quán)衡，以體現(xiàn)研發(fā)新疫苗和臨床創(chuàng)新的價值。   
    
    免疫原性研究   
    
    免疫原性研究可以貫穿注冊前臨床研究和上市后研究整個過程。探索合理的免疫學替代指標（包括體液免疫的血清學和細胞免疫指標）可以間接體現(xiàn)新疫苗的保護力。例如對于體液免疫原性分析，通?？紤]用接種后免疫應(yīng)答率（陽轉(zhuǎn)率）和幾何平均滴度（GMT）等指標來評估疫苗的免疫原性。   
    
    分析和總結(jié)免疫原性結(jié)果時，建議用反向累積曲線（也稱逆向累積分布曲線）的形式反映抗體滴度的分布，如接種前/后抗體滴度、試驗與對照兩組抗體滴度比較的反向累積分布曲線。   
    
    1.免疫原性與保護相關(guān)研究   
    
    由于新疫苗的臨床有效性與免疫學指標的相關(guān)性沒有得到確證，因此只能通過臨床終點來評價其有效性，但對任何與保護相關(guān)的免疫應(yīng)答指標（如與保護相關(guān)的特異性抗體滴度）和臨床保護作用都應(yīng)進行研究。   
    
    對于新疫苗，需探索性研究受試人群免疫應(yīng)答的機制，提供確定免疫應(yīng)答（如中和抗體發(fā)生陽轉(zhuǎn)）的依據(jù)，包括劃分易感人群和非易感人群的依據(jù)。   
    
    應(yīng)在臨床保護效力研究中探索性進行免疫原性指標與保護效力關(guān)系的分析，并提供臨床數(shù)據(jù)總結(jié)和分析報告。   
    
    2.免疫持久性研究   
    
    應(yīng)盡早探索研究新疫苗在人體中產(chǎn)生免疫應(yīng)答的機制并建立檢測方法，結(jié)合臨床前和臨床保護效力研究，在臨床研究中觀察免疫學指標（如中和抗體）出現(xiàn)的時間、持續(xù)時間等免疫反應(yīng)（抗體）變化的規(guī)律，提供臨床數(shù)據(jù)總結(jié)和分析報告，建議用圖示法呈現(xiàn)趨勢變化。   
    
    疫苗三批一致性臨床研究   
    
    在開展關(guān)鍵性Ⅲ期臨床試驗以確證疫苗有效性的同時，應(yīng)考慮驗證疫苗批間生產(chǎn)工藝的一致性，以證明至少連續(xù)生產(chǎn)的三批疫苗能夠誘導(dǎo)相同的免疫應(yīng)答，以保障疫苗上市后質(zhì)量的穩(wěn)定性。   
    
    達到大生產(chǎn)規(guī)模的疫苗批間一致性研究可以與關(guān)鍵性臨床試驗設(shè)計一并進行，也可以單獨進行三批一致性的臨床試驗。應(yīng)提供三批疫苗臨床結(jié)果比較的分析總結(jié)報告，并闡明所采用評價指標和標準的依據(jù)。   
    

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