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    據(jù)中國(guó)醫(yī)藥報(bào)北京訊  首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院消化內(nèi)科主任醫(yī)師徐有青教授團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)兩年完成的一項(xiàng)研究顯示，慢性飲酒可增加腸道通透性，Toll樣受體4（TLR4）蛋白在其中介導(dǎo)了酒精性肝病“腸漏”的發(fā)生。這一發(fā)現(xiàn)可能為臨床治療酒精性肝病提供一個(gè)新靶點(diǎn)。相關(guān)研究論文近日發(fā)表在美國(guó)《酒精》雜志上。 
    酗酒引起的眾多不良后果中，最嚴(yán)重的是酒精性肝炎和酒精性肝纖維化。多項(xiàng)研究均表明，慢性飲酒可引起腸道菌群失調(diào)和腸內(nèi)毒素聚集，內(nèi)毒素從腸道進(jìn)入血液循環(huán)導(dǎo)致腸源性?xún)?nèi)毒素血癥并進(jìn)而導(dǎo)致酒精性肝病。但引發(fā)“腸漏”的病因，目前尚無(wú)醫(yī)學(xué)報(bào)道。 
    徐有青等將不同濃度的酒精加入體外培養(yǎng)的人工克隆結(jié)腸腺癌Caco-2細(xì)胞中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，酒精劑量依賴(lài)性地增加了TLR4的表達(dá)和細(xì)胞間的通透性。TLR4作為機(jī)體發(fā)生免疫應(yīng)答的細(xì)胞表面受體分子，參與了消化道黏膜的損傷、修復(fù)和通透性的改變。特別是在胃腸道，TLR4通過(guò)誘導(dǎo)環(huán)氧合酶2對(duì)急性酗酒相關(guān)性胃黏膜損傷起保護(hù)作用；通過(guò)激活MyD88參與急性壞死性小腸結(jié)腸炎和右旋硫酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎。 
    研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)發(fā)生酒精性肝病時(shí)，酒精及代謝產(chǎn)物刺激腸道產(chǎn)生大量核轉(zhuǎn)錄因子NF-kB和誘導(dǎo)性一氧化氮合酶（iNOS），通過(guò)細(xì)胞內(nèi)非特異性蛋白酶C的激活，引起腸上皮細(xì)胞骨架磷酸化和細(xì)胞構(gòu)型改變，使得細(xì)胞間通透性增加。由此提示，TLR4介導(dǎo)了細(xì)胞因子的合成與釋放，并引發(fā)炎性因子大量釋放，使抗病毒感染及全身免疫調(diào)節(jié)功能受到損傷，進(jìn)而導(dǎo)致酒精性肝病“腸漏”的發(fā)生。而NF-kB、iNOS和這些蛋白激酶都是TLR4通路的下游信號(hào)分子。 
    另外，研究者通過(guò)同期建立的酒精性肝炎小鼠模型，觀察到發(fā)生酒精性肝炎的小鼠均伴有高內(nèi)毒素血癥和腸道TLR4高表達(dá)，以及腸上皮細(xì)胞腸黏膜緊密連接蛋白的去磷酸化現(xiàn)象，也印證了上述研究結(jié)果。 
    徐有青說(shuō)，該研究首次闡明了慢性飲酒導(dǎo)致腸道高通透性的發(fā)病機(jī)制，對(duì)臨床酒精性肝病的防治提供了新的思路。

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