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    支持對(duì)兒科藥物進(jìn)行非臨床研究的主要目的是獲得不同于成年患者的潛在安全性信息；進(jìn)行幼年動(dòng)物研究有助于獲得在兒科患者臨床試驗(yàn)中不能得到充分研究，或受限于倫理/安全性保障的相關(guān)發(fā)現(xiàn)，特別是某些不可逆性嚴(yán)重不良反應(yīng)。 
    幼年動(dòng)物的非臨床研究設(shè)計(jì)取決于已有成人臨床試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究信息。即使已有成年人體試驗(yàn)或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可以預(yù)測(cè)藥物對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育器官的不良反應(yīng)。幼年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)仍有其特殊關(guān)注點(diǎn)：或研究不良反應(yīng)是否可逆，或預(yù)期不良反應(yīng)的程度是否會(huì)加重，以及確定安全系數(shù)。 
    歐洲藥品管理局（EMA）兒科患者用藥非臨床研究指導(dǎo)原則介紹了擬定用于兒科患者藥物研發(fā)的非臨床安全性研究中開展幼年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的必要性，以及實(shí)驗(yàn)的支持作用和時(shí)間安排等，概括綜述了由成年患者常規(guī)非臨床或臨床研究不能充分預(yù)測(cè)兒科患者安全性問題的情況，適用于藥物開發(fā)初期擬定用于兒科患者及已上市產(chǎn)品增加兒科適應(yīng)證的研發(fā)。以下對(duì)其部分內(nèi)容進(jìn)行介紹。 
    一般考慮 
    目前多數(shù)兒科患者的用藥并沒有在該年齡人群中進(jìn)行相關(guān)研究，多數(shù)情況下是將成人臨床用藥經(jīng)驗(yàn)外推以支持兒科患者用藥。 
    一般而言，兒科患者的藥物臨床研究需要充分的成人藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)信息和臨床有效性安全性試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持，多數(shù)情況下需獲得標(biāo)準(zhǔn)組合的非臨床研究數(shù)據(jù)，最低要求是在臨床試驗(yàn)前至少應(yīng)有適當(dāng)?shù)闹貜?fù)給藥毒性實(shí)驗(yàn)、標(biāo)準(zhǔn)組合遺傳毒性實(shí)驗(yàn)和全部生殖毒性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。 
    當(dāng)一般的人體安全性信息和現(xiàn)有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)不能充分支持?jǐn)M用年齡段兒科患者臨床試驗(yàn)的安全性時(shí)，應(yīng)考慮開展幼年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。開展幼年動(dòng)物毒理實(shí)驗(yàn)的情況包括但不限定于以下因素：非臨床研究結(jié)果提示靶器官系統(tǒng)毒性與生長(zhǎng)發(fā)育相關(guān)，可能影響擬用人群的生長(zhǎng)和/或發(fā)育，或受試物的藥理作用會(huì)影響生長(zhǎng)發(fā)育器官的功能等。即使有成人或動(dòng)物研究數(shù)據(jù)可以預(yù)測(cè)對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育器官的不良影響，開展幼年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也會(huì)有助于進(jìn)一步闡述特定安全性擔(dān)憂，研究預(yù)期毒性反應(yīng)的可逆性或是否會(huì)加重，并確定安全系數(shù)。此外，也應(yīng)考慮潛在靶器官中成熟系統(tǒng)和未成熟系統(tǒng)之間的可能差異，包括考慮對(duì)擬用人群的終點(diǎn)指標(biāo)是否相似和/或相關(guān)。 
    如果受試物的應(yīng)用信息充分，特別是已用于兒科人群的其他適應(yīng)證，則通常不需要做幼年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。因此，成人臨床信息和非臨床研究結(jié)果對(duì)兒科人群的預(yù)測(cè)程度，是決策開展兒科受試者臨床試驗(yàn)前是否進(jìn)行幼年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的關(guān)鍵因素。 
    總體而言，開展幼年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)應(yīng)遵循具體問題具體分析的原則，需結(jié)合現(xiàn)有研究資料、兒科受試者的年齡段特點(diǎn)和給藥時(shí)間等因素綜合考慮。 
    實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 
    1．持續(xù)給藥時(shí)間 
    應(yīng)根據(jù)藥物可能影響到的器官系統(tǒng)發(fā)育特點(diǎn)，以及擬用兒科人群的年齡，確定幼年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的給藥持續(xù)時(shí)間，選擇給藥開始時(shí)的動(dòng)物年齡。當(dāng)預(yù)期不良反應(yīng)發(fā)生在發(fā)育持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的系統(tǒng)，如腦組織、骨骼或免疫系統(tǒng)等，幼年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)應(yīng)研究至成年期；當(dāng)僅發(fā)生在關(guān)鍵發(fā)育時(shí)間相對(duì)較短的系統(tǒng)(如腎臟、肺臟)，研究可能會(huì)限于某特定的發(fā)育階段。 
    2．給藥途徑 
    理想情況下為臨床擬用途徑，除非成年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示其他給藥途徑與人體給藥情況更相關(guān)。某些給藥途徑研究的技術(shù)操作可能會(huì)有實(shí)際困難。該研究的目的是發(fā)現(xiàn)與兒科用藥相關(guān)的潛在安全性問題，但若調(diào)整給藥途徑導(dǎo)致的藥物暴露和分布的差異輕微，則不會(huì)影響實(shí)驗(yàn)的目的。 
    3．動(dòng)物種屬 
    選擇的動(dòng)物種屬應(yīng)適用于評(píng)估擬用人群的相關(guān)指標(biāo)。重復(fù)給藥毒性實(shí)驗(yàn)通常首選大鼠和犬。但某些情況下，其他種屬動(dòng)物可能更適宜。在選擇適宜動(dòng)物時(shí)，需考慮藥物的藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)和毒理學(xué)特點(diǎn)，以及實(shí)驗(yàn)的可行性。通常選擇雙性別。 
    4．藥動(dòng)學(xué)和毒代動(dòng)力學(xué) 
    在幼年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，通過收集血樣得到全部的藥動(dòng)學(xué)信息可能不實(shí)際。實(shí)驗(yàn)應(yīng)包括幾個(gè)關(guān)鍵采樣點(diǎn)，必要時(shí)可采用混合樣品以得到對(duì)基礎(chǔ)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的評(píng)估，還應(yīng)考慮采用群體藥動(dòng)學(xué)方法。毒代動(dòng)力學(xué)研究應(yīng)考慮確定不同給藥組的藥物暴露水平。 
    某些情況下，藥物在幼年動(dòng)物體內(nèi)的吸收、分布、代謝和/或排泄數(shù)據(jù)對(duì)研究特定安全性問題可能有價(jià)值，且在以下情況為必需，即根據(jù)體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行科學(xué)合理性分析等能夠預(yù)測(cè)到:由幼年動(dòng)物模型得到的藥動(dòng)學(xué)和毒代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)與相當(dāng)生長(zhǎng)發(fā)育階段的人體數(shù)據(jù)具有可比性，可用于有效性和/或安全性的評(píng)價(jià)。 
    5．劑量選擇 
    幼年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的主要目的是評(píng)估幼年動(dòng)物對(duì)藥物的反應(yīng)是否比成年動(dòng)物敏感，及研究藥物對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育期器官的影響。因不會(huì)發(fā)生不相關(guān)毒性，高劑量推薦選擇稍低于成年動(dòng)物劑量-反應(yīng)曲線的相應(yīng)劑量；低劑量?jī)?yōu)先選擇暴露水平與擬用人群臨床預(yù)期暴露量相當(dāng)?shù)膭┝?；如低高劑量組水平差別較小，則可不設(shè)置中劑量組。在橋接性幼年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，應(yīng)常規(guī)參考NOAEL或NOEL的水平。如果一般毒理實(shí)驗(yàn)未得到NOAEL值，鼓勵(lì)進(jìn)行劑量范圍探索，并伴毒代動(dòng)力學(xué)評(píng)估以確定劑量選擇依據(jù)。 
    6．指標(biāo)設(shè)置 
    幼年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)指標(biāo)的選擇對(duì)于評(píng)估藥物對(duì)生長(zhǎng)和發(fā)育的影響至關(guān)重要。實(shí)驗(yàn)應(yīng)能確定藥物對(duì)動(dòng)物出生后器官系統(tǒng)完整生長(zhǎng)期的影響(如骨骼系統(tǒng)、腎臟、肺臟、神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和生殖系統(tǒng))。至少應(yīng)包括對(duì)生長(zhǎng)功能的影響(如頂臀長(zhǎng)、脛骨長(zhǎng)度，單位時(shí)間生長(zhǎng)速率，或其他生長(zhǎng)指數(shù)的系列檢測(cè))、性成熟的表觀指數(shù)、體重、一般體征、器官重量和大體/微觀顯微鏡檢查等。病理檢查也同樣重要，但可能遇到技術(shù)可行性問題（特別針對(duì)幼年嚙齒類動(dòng)物的檢查）。如果藥物影響雄性和/或雌性生殖器官的組織學(xué)，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的功能研究。 
    某些指標(biāo)需在動(dòng)物首次給藥前檢測(cè)，以判斷藥物對(duì)發(fā)育器官的急性作用或長(zhǎng)期影響?？煽紤]開展幼年動(dòng)物組織的體外實(shí)驗(yàn)或特定疾病模型，以確定靶器官毒性。應(yīng)考慮包含衛(wèi)星組，用于研究潛在不良反應(yīng)的可逆性或長(zhǎng)期預(yù)后。 
    （1）圍產(chǎn)期生殖毒性實(shí)驗(yàn) 
    在開展臨床試驗(yàn)前，應(yīng)考慮是否在大鼠圍產(chǎn)期進(jìn)行生殖毒性實(shí)驗(yàn)，重點(diǎn)關(guān)注組織的發(fā)育毒性，包括肉眼觀察和組織病理學(xué)檢查。需考慮藥物活性成分和/或通過乳汁分泌的代謝物濃度、胎仔血漿暴露水平、幼仔斷乳期前發(fā)育器官的藥物暴露等。當(dāng)圍產(chǎn)期生殖毒性實(shí)驗(yàn)同時(shí)用于強(qiáng)調(diào)兒科某些特殊毒性時(shí)，應(yīng)增設(shè)相應(yīng)指標(biāo)。如果圍產(chǎn)期生殖毒性實(shí)驗(yàn)不能支持評(píng)估某些特定發(fā)育指標(biāo)，需開展追加的幼年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。 
    （2）神經(jīng)毒性實(shí)驗(yàn) 
    如要根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)/藥理作用同類的化合物，或之前的人體/動(dòng)物研究結(jié)果，觀察對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育或神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)平衡的影響，需開展神經(jīng)毒性研究。應(yīng)采用已經(jīng)驗(yàn)證的方法監(jiān)測(cè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要功能，包括個(gè)體反射、感覺運(yùn)動(dòng)功能、自發(fā)活動(dòng)、反應(yīng)性和學(xué)習(xí)記憶功能等。 
    （3）免疫毒性實(shí)驗(yàn) 
    在根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)/藥理作用同類的化合物，或之前的人體或動(dòng)物研究結(jié)果，觀察對(duì)免疫系統(tǒng)發(fā)育的影響時(shí)，需開展免疫毒性研究。胎仔出生前后的藥物暴露可能會(huì)引發(fā)子代所有類型的免疫反應(yīng)，如免疫抑制、高致敏性、變態(tài)反應(yīng)和自身免疫性疾病等。實(shí)驗(yàn)應(yīng)采用已經(jīng)驗(yàn)證的免疫方法，如組織病理檢查、T-細(xì)胞依賴的抗體反應(yīng)檢測(cè)、宿主抵抗測(cè)定和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫方法等。 
    （4）腎毒性實(shí)驗(yàn) 
    在根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)/藥理作用同類的化合物，或之前的人體或動(dòng)物研究結(jié)果，觀察對(duì)腎臟系統(tǒng)發(fā)育的影響時(shí)，需要開展腎臟毒性研究。應(yīng)采用已經(jīng)驗(yàn)證的方法監(jiān)測(cè)如尿常規(guī)等主要功能參數(shù)。 
    （作者單位：國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局藥品審評(píng)中心） 
    相關(guān)鏈接 
    開展幼年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的考慮因素 
    成人和新生兒/嬰兒的系統(tǒng)器官功能和生長(zhǎng)發(fā)育特點(diǎn)不同，這在不同的年齡段尤為明顯，如神經(jīng)系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)一直發(fā)育到成人期成熟，免疫系統(tǒng)一直發(fā)育到12歲，肺臟系統(tǒng)一直發(fā)育到2歲，腎臟系統(tǒng)一直發(fā)育到滿1歲。以上為器官系統(tǒng)發(fā)育的一般規(guī)律，不適用于所有相關(guān)終點(diǎn)指標(biāo)等的方案設(shè)計(jì)。 
    如果任何一項(xiàng)主要功能系統(tǒng)為潛在靶器官，不管來源于人體試驗(yàn)還是非臨床實(shí)驗(yàn)，都應(yīng)考慮開展幼年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。 
    當(dāng)評(píng)價(jià)是否需要進(jìn)行幼年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)方案時(shí)，還應(yīng)考慮以下問題。① 臨床方面:藥物是否用于主要/惟一影響兒科患者的疾病，或嚴(yán)重/威脅生命的疾?。粌嚎苹颊叱掷m(xù)給藥時(shí)間；兒科患者的年齡；結(jié)構(gòu)類似和/或相同作用機(jī)制的藥物在兒科人群的試驗(yàn)結(jié)果；主要作用靶器官/組織；成人試驗(yàn)數(shù)據(jù)；不良反應(yīng)數(shù)據(jù)；藥動(dòng)學(xué)(ADME) 數(shù)據(jù)等。② 非臨床方面:現(xiàn)有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)；不良和/或可逆性反應(yīng)；靶器官/組織；作用機(jī)制；藥代數(shù)據(jù)顯示藥物在動(dòng)物出生后發(fā)育器官有明顯暴露；圍產(chǎn)期生殖毒性研究顯示斷奶前動(dòng)物體內(nèi)存在藥物的充分暴露，子代動(dòng)物有嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生；非臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果和成年人體數(shù)據(jù)暴露的安全范圍過大或過??；結(jié)構(gòu)類似和/或相同作用機(jī)制藥物的幼年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)等。

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