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    近年來，以胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)為代表的胃腸激素多肽類藥物在糖尿病治療上受到廣泛關(guān)注。
    GLP-1是已發(fā)現(xiàn)的促胰島素分泌作用最強的腸肽類激素，它通過與GLP-1受體(GLP-1R)結(jié)合發(fā)揮作用。GLP-1結(jié)合GLP-1R后，激活細胞膜內(nèi)環(huán)腺苷酸(cAMP)和絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路。胰島成熟β細胞的GLP-1受體偶聯(lián)Gs，活化腺苷酰環(huán)化酶，產(chǎn)生cAMP，后者與葡萄糖協(xié)同刺激胰島素合成和分泌，刺激胰島素基因轉(zhuǎn)錄和胰島素原生物合成，可降低胰高血糖素濃度并抑制胰高血糖素分泌，增強細胞對胰島素的敏感性，刺激胰島素依賴性糖原合成，降低餐后血糖濃度；通過激活蛋白激酶、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、MAPK通道，調(diào)節(jié)凋亡前蛋白及誘導(dǎo)抗凋亡蛋白Bcl-2與Bcl-xL的表達，以減緩β細胞凋亡，增進其再生，促使胰島β細胞分化并增殖。
    現(xiàn)有研究表明：一方面，GLP-1可通過刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌及胃排空來降低血糖；另一方面，GLP-1還有減緩β細胞凋亡，促進其再生的獨特作用。此外，GLP-1還能減慢胃排空速度，通過作用下丘腦，抑制食欲。
    2型糖尿病患者多存在胰島素抵抗和胰島素分泌不足兩方面異常，在發(fā)病的中晚期往往出現(xiàn)胰島β細胞凋亡。目前，臨床使用的口服降糖藥的作用機理多為增強胰島素敏感性，或促進胰島素分泌以穩(wěn)定血糖，均無法解決β細胞凋亡這一難題。而GLP-1及其類似物藥物的應(yīng)用，使得2型糖尿病的治療獲得突破性進展，有望為糖尿病治療提供全新的選擇方案。
    兩款藥物問世
    目前獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準的GLP-1類藥物有兩種，即Amylin制藥公司的Byetta(艾塞那肽注射液)和諾和諾德的Victoza（利拉魯肽注射液）——都已經(jīng)在我國上市。
    Byetta于2005年4月獲得FDA批準，用于治療2型糖尿病。該藥是將大毒蜥唾液中的一種激素進行人工合成而
    獲得，它的特點之一是可以模擬人體內(nèi)自然分泌的激素，從而幫助人體調(diào)節(jié)血糖水平。Byetta的另外一個特點是可以恢復(fù)人體對制造胰島素的β細胞的第一時相分泌。第一時相分泌是指由攝取食物而引發(fā)的胰島素分泌，2型糖尿病患者在患病初期就已喪失了這種反應(yīng)能力。2012年1月，Amylin制藥公司開發(fā)了長效注射劑Bydureon(艾塞那肽注射液緩釋劑型)，該藥每周注射1次，而Byetta是每日2次注射給藥。
    Victoza于2010年獲得FDA批準上市，適用于與飲食和運動進行聯(lián)合治療，以改善2型糖尿病成人患者的血糖控制情況。它可作為單藥治療，也可與常用口服降糖藥聯(lián)合使用，每日給藥1次。
    Byetta和Victoza均為GLP-1受體激動劑，但在來源、分子結(jié)構(gòu)、藥代動力學(xué)方面卻存在差異。那么，其降糖效果和安全性是否也存在差異呢？
    在Victoza的大規(guī)模、全球多中心系列Ⅲ期臨床試驗（LEAD）中，LEAD-6研究對每日1次Victoza和每日2次Byetta進行了頭對頭比較。結(jié)果顯示，相對于Byetta，Victoza能顯著改善血糖控制水平，且患者的耐受性更好。研究結(jié)果提示，Victoza或許是2型糖尿病的一種更好的治療選擇，特別是在將減輕體重和減少低血糖風(fēng)險作為主要考慮因素的情況下。
    后起之秀眾多
    根據(jù)美國藥品研究和制造商協(xié)會（PhRMA）發(fā)布的《開發(fā)中的糖尿病藥物》報告來看，目前正在開發(fā)且進入臨床試驗階段的GLP-1類藥物有十多種，而且部分項目已進入到晚期臨床開發(fā)階段。 
    葛蘭素史克的GLP-1受體激動劑Syncria（Albiglutide，用于每周1次治療成人2型糖尿病患者），目前已完成Ⅲ期臨床試驗，正在等待FDA和歐洲藥品管理局（EMA）做最后的上市審批。一項為期52周、名為Harmony 8的Ⅲ期臨床試驗研究，比較了Albiglutide與西格列汀治療2型糖尿病伴腎功能不全的效果。結(jié)果顯示，治療第26周時已滿足其能預(yù)期的主要研究終點。臨床和統(tǒng)計學(xué)都顯示出其能顯著性的降低基于基線的糖化血紅蛋白(HbA1，Albiglutide為8.08%，西他列汀為8.22%)，且Albiglutide比西他列汀更具優(yōu)勢（Albiglutide減少了0.83%，西他列汀減少了0.52%）；在主要終點，Albiglutide組比西他列汀組患者的體重明顯減輕(-0.79千克vs-0.19千克)。FDA要求通過薈萃分析排除其引起心血管疾病的風(fēng)險，這也是該機構(gòu)注冊批準任何用于治療2型糖尿病產(chǎn)品時所要求的。
    禮來的GLP-1類似物Dulaglutide(LY2189265)也是每周1次治療2型糖尿病的藥物。禮來稱，Dulaglutide有望在2014年獲批上市。在該公司陸續(xù)公布的Ⅲ期臨床試驗中，2012年10月22日的AWARD試驗1，3，5結(jié)果（將該藥1.5mg劑量降低HbA1c的水平作為衡量主要療效終點）顯示，研究均達到預(yù)期。2013年9月，在巴塞羅那第49屆歐洲糖尿病研究(EASD）年會上，禮來發(fā)布了AWARD-1試驗——Dulaglutide對978名患者治療52周的積極結(jié)果（包括第26和52周降低HbA1c和體重指標）。2013年4月16日禮來宣布的AWARD試驗2和4的結(jié)果（與甘精胰島素非劣效性主要療效終點）中，Dulaglutide 1.5mg劑量可降低HbA1c，兩項研究都達到預(yù)期。
    諾和諾德的GLP-1類似物Semaglutide(NN9535，是每周1次治療2型糖尿病的藥物)，也已經(jīng)進入Ⅲ期臨床試驗。
    在2010年成功完成的Ⅱ期臨床試驗后，諾和諾德執(zhí)行副總裁兼首席科學(xué)官Mads Thomsen稱：“Semaglutide有望進一步改善2型糖尿病的治療。Semaglutide的臨床數(shù)據(jù)顯示，由于其血糖控制、減肥、低水平的低血糖的藥物屬性，每周一次的劑量在改善2型糖尿病患者治療方面，具有巨大的潛力。”
    賽諾菲的GLP-1激動劑Lixisenatide（AVE0010，每日一次單藥治療）成功達到了Ⅲ期臨床試驗終點。與安慰劑相比，Lixisenatide 顯著降低HbA1水平，并使更多患者的HbA1水平控制在7%以下。而Lixisenatide和基礎(chǔ)胰島素類似物（甘精胰島素）的組合產(chǎn)品LixiLan（適應(yīng)證為2型糖尿病），其Ⅲ期臨床試驗將于2014年上半年啟動。

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