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  　近日，國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)在《關(guān)于發(fā)布“十三五”第一批重大項(xiàng)目指南及申請(qǐng)注意事項(xiàng)的通告》中，發(fā)布了第一批26個(gè)重大項(xiàng)目指南。在26個(gè)重大項(xiàng)目中，共有5個(gè)項(xiàng)目與生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域相關(guān)，其中包括“生物大分子藥物高效遞釋系統(tǒng)”重大項(xiàng)目。業(yè)內(nèi)專(zhuān)家在接受記者采訪時(shí)表示，生物大分子藥物已成為藥物研發(fā)中最具發(fā)展前景的領(lǐng)域之一，在重大疾病治療中發(fā)揮重要作用，但在體內(nèi)遞送方面仍存在諸多亟待解決的難題。構(gòu)建安全高效的生物大分子藥物遞送系統(tǒng)，將是今后生物大分子藥物發(fā)展的重要方向。

　 　“遞送”是研發(fā)難題

　　中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院姜虎林教授表示，生物大分子藥物包括蛋白質(zhì)、多肽、抗體、核酸等。由于其作用靶點(diǎn)的高度專(zhuān)屬性，對(duì)治療重大疾病如腫瘤、心腦血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、免疫性疾病等重大疾病具有明顯優(yōu)勢(shì)。2015年，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的46個(gè)新藥中，生物大分子藥物就有14個(gè)。

　　軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所金義光教授表示，多肽、蛋白、核酸、多糖等生物大分子，有的是體內(nèi)固有的生物活性分子（如G-CSF），有的來(lái)自動(dòng)植物，有的是合成或半合成。它們往往是體內(nèi)直接產(chǎn)生藥理活性的物質(zhì)，藥效往往快和強(qiáng)。但是，生物大分子有其特殊的理化性質(zhì)——分子量大，可能有高級(jí)結(jié)構(gòu)，易失活或降解，從而帶來(lái)吸收、降解、失活等問(wèn)題，這就決定了將其開(kāi)發(fā)成藥物的最大障礙是“遞送”問(wèn)題，即如何將它們遞送到作用部位，并發(fā)揮適當(dāng)作用。姜虎林也指出，穩(wěn)定性差、免疫原性強(qiáng)、難以有效跨越體內(nèi)生物屏障等，仍然是開(kāi)發(fā)生物大分子藥物過(guò)程中亟待解決的難題。

　　金義光認(rèn)為，采用先進(jìn)的納米技術(shù)、水凝膠技術(shù)、脂質(zhì)體技術(shù)、控釋技術(shù)等構(gòu)建的高效遞藥系統(tǒng)，可獲得保護(hù)生物大分子的活性和結(jié)構(gòu)、促進(jìn)吸收、靶向遞送、控制釋放等效果，使得生物大分子藥物能真正在體內(nèi)發(fā)揮作用，并且盡可能達(dá)到高效安全的治療目的?！安捎冒踩咝У倪f藥系統(tǒng)，將生物大分子藥物精準(zhǔn)傳遞至靶組織、靶細(xì)胞以及靶細(xì)胞器，可大大提高其生物利用度，在保留其生物活性的基礎(chǔ)上大幅降低其免疫原性，從而實(shí)現(xiàn)提高療效、降低毒副作用的目的?！苯⒘秩缡钦f(shuō)。

　 　盤(pán)點(diǎn)上市成果

　　姜虎林介紹，研發(fā)靶向性強(qiáng)、副作用小、生物利用度高的生物大分子藥物遞送系統(tǒng)是目前國(guó)內(nèi)外的研發(fā)熱點(diǎn)。如微球、微乳、脂質(zhì)體、膠束、固體脂質(zhì)納米粒等劑型，或是聚乙二醇（PEG）和微粒類(lèi)載體相結(jié)合而制得的新型傳遞系統(tǒng)如PEG化的脂質(zhì)體、納米粒等，能夠顯著延長(zhǎng)生物大分子藥物的半衰期，提高其靶向性，同時(shí)降低其免疫原性，可極大提高蛋白藥物和核酸藥物的療效。

　　金義光談道，將生物大分子新型遞藥系統(tǒng)進(jìn)行新藥申報(bào)，目前主要采用簡(jiǎn)單和實(shí)用的技術(shù)，如PEG化減少大分子降解，得到緩釋制劑；將多肽或蛋白包裹進(jìn)可注射緩釋微球中，大大延長(zhǎng)釋放和作用時(shí)間。這些技術(shù)的特點(diǎn)是生產(chǎn)規(guī)模可擴(kuò)大、質(zhì)量可控和重現(xiàn)、臨床應(yīng)用可靠安全。

　　姜虎林舉例，由于PEG自身的理化性質(zhì)，PEG化可顯著增強(qiáng)蛋白或多肽類(lèi)藥物的體內(nèi)滯留時(shí)間，延長(zhǎng)半衰期，甚至實(shí)現(xiàn)被動(dòng)靶向的作用。已上市的PEG化的蛋白質(zhì)藥物有：PEG化天門(mén)冬酰胺酶（Enzon公司，用于治療急性淋巴細(xì)胞白血?。EG化干擾素α-2b（羅氏公司，用于慢性丙型肝炎）、PEG化的重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液（齊魯制藥，用于化療所致的中性粒細(xì)胞減少癥等）、PEG化的重組人生長(zhǎng)激素注射液（長(zhǎng)春金賽藥業(yè)，用于因內(nèi)源性生長(zhǎng)激素缺乏所引起的兒童生長(zhǎng)緩慢）等。此外，還可以利用聚乳酸羥基乳酸（PLGA）微球裝載蛋白質(zhì)或多肽類(lèi)藥物。已經(jīng)上市的PLGA微球制劑有：醋酸奧曲肽（諾華公司，用于需要長(zhǎng)期給藥的肢端肥大癥及一些消化道類(lèi)癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等）、注射用醋酸亮丙瑞林微球（上海麗珠制藥，用于子宮內(nèi)膜異位癥、前列腺癌等）等。

　　“由于技術(shù)限制，PLGA微球注射針頭非常粗，注射后非常疼痛，所以尋求生物大分子藥物的非注射給藥方式也一直是藥劑學(xué)、生物化學(xué)等領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，涉及的給藥途徑包括口服、肺部、鼻腔、透皮、直腸、陰道、眼內(nèi)等?！苯⒘纸榻B，國(guó)內(nèi)上市的有北京三元基因工程公司的重組人干擾素α-1b噴霧劑、長(zhǎng)春生物制品研究所的重組人干擾素α-1b滴眼液等。

　 　注重與臨床的互動(dòng)

　　姜虎林則認(rèn)為，當(dāng)前生物大分子藥物高效遞藥系統(tǒng)研發(fā)面臨的困難之一是安全性問(wèn)題。所有用于人體的物質(zhì)必須是生物相容、生物可降解的。為了增強(qiáng)生物大分子藥物的穩(wěn)定性，提高遞送效率，各種藥物輔料被引入。但無(wú)論哪一種劑型，輔料需要在提高有效性的同時(shí)盡量帶來(lái)少的毒副作用，即在“高活性”和“安全性”之間取得平衡。比如，糖基化是提高促紅細(xì)胞生成素穩(wěn)定性的一種方法，同時(shí)研究也表明糖基化升高了免疫反應(yīng)的發(fā)生率。納米載體系統(tǒng)由于在遞送生物大分子藥物方面的優(yōu)良表現(xiàn)受到關(guān)注，然而，一系列由納米粒子引發(fā)生物毒性的報(bào)告也提示我們，在新技術(shù)大規(guī)模應(yīng)用到臨床前，必須做好收益與風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。

　　“另一個(gè)挑戰(zhàn)是有效性。”姜虎林提醒說(shuō)，生物大分子藥物在體內(nèi)的遞送是一個(gè)系統(tǒng)性級(jí)聯(lián)過(guò)程，不僅要保證制備過(guò)程及體內(nèi)傳遞過(guò)程中其活性和穩(wěn)定性（比如PEG修飾的過(guò)程中對(duì)生物大分子藥物活性造成的影響），還需要考慮如何有效穿越人體內(nèi)的各個(gè)生理屏障，精準(zhǔn)傳遞到靶組織、靶細(xì)胞以及靶細(xì)胞器，發(fā)揮其作用。因此，實(shí)現(xiàn)藥物的高效傳遞必須綜合考慮以上幾個(gè)方面。

　　金義光則認(rèn)為：“目前生物大分子藥物遞送系統(tǒng)研發(fā)的困難主要還是生物大分子的穩(wěn)定性和制劑的生產(chǎn)可控性。”在使用各種先進(jìn)制劑制備時(shí)，首先需要保證整個(gè)生產(chǎn)工藝不會(huì)給生物大分子的穩(wěn)定性帶來(lái)問(wèn)題?；旧a(chǎn)工藝處方解決后，還要形成標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP），保證批間的重復(fù)性和質(zhì)量可控。因而，制劑研發(fā)人員應(yīng)充分了解目標(biāo)大分子的物理化學(xué)性質(zhì)、臨床應(yīng)用等特點(diǎn)，同時(shí)對(duì)可生產(chǎn)實(shí)用的制劑技術(shù)有充分了解，將這些先進(jìn)技術(shù)用于合適的生物大分子藥物。

　　姜虎林強(qiáng)調(diào)，藥劑學(xué)是建立在分子生物學(xué)、生理學(xué)、物理化學(xué)、高分子化學(xué)、材料學(xué)等多學(xué)科交叉上的一門(mén)綜合性技術(shù)科學(xué)。鑒于生物大分子藥物結(jié)構(gòu)與性質(zhì)的復(fù)雜多樣性，為成功實(shí)現(xiàn)生物大分子藥物的高效遞送，我們需要的不僅僅是在藥物傳遞領(lǐng)域這個(gè)小范圍內(nèi)的摸索，更應(yīng)拓展范圍，搞清楚大分子在體內(nèi)傳遞過(guò)程中的基本理論，并與材料學(xué)研究者合作，找到最適合的傳遞材料。只有與不同學(xué)科背景的研究者緊密合作，方可推進(jìn)這方面的進(jìn)展。

　　“開(kāi)展藥物遞送系統(tǒng)研究的最終目的是希望研究成果能應(yīng)用于臨床，解決臨床遇到的問(wèn)題。”姜虎林坦言，這就需要我們與臨床醫(yī)生密切溝通，及時(shí)了解臨床對(duì)制劑的需求，防止閉門(mén)造車(chē)。反之，當(dāng)我們的研究有所突破時(shí)，也應(yīng)快速反饋于臨床，并據(jù)此調(diào)整。與臨床的聯(lián)動(dòng)可以大幅縮短研發(fā)進(jìn)程，加快生物大分子藥物從基礎(chǔ)研究到應(yīng)用的轉(zhuǎn)化。

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