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       2018年4月28日，國家藥品監(jiān)督管理局（簡稱國家藥監(jiān)局）有條件批準(zhǔn)用于預(yù)防人乳頭狀瘤病毒(HPV)持續(xù)感染、宮頸病變及宮頸癌的九價疫苗在中國大陸上市。涉及該疫苗的一些相關(guān)問題引起社會廣泛關(guān)注，本文就公眾重點關(guān)注的問題從專業(yè)角度進(jìn)行解答，希望對中國廣大醫(yī)務(wù)人員和疫苗接種者給予科學(xué)用藥指導(dǎo)。

       一、高危型HPV感染導(dǎo)致宮頸癌發(fā)生是“常見病毒感染的偶發(fā)事件”

       目前流行病學(xué)證據(jù)表明，中國每年宮頸癌新發(fā)病人數(shù)僅次于印度占全球第二。高危型人乳頭狀瘤病毒持續(xù)性感染是引起宮頸癌前病變和癌變的獨立危險因素和必要條件。HPV主要通過性生活傳播，但HPV感染不等于發(fā)生宮頸癌。據(jù)統(tǒng)計，80%婦女一生中至少一次HPV感染，但HPV感染人群中小于1%的個體發(fā)生癌變。一過性HPV感染僅是宮頸的“一場感冒”，不足以引起宮頸癌，HPV感染導(dǎo)致宮頸癌的發(fā)生是“常見病毒感染的偶發(fā)事件”。此外，HPV感染后到發(fā)生宮頸癌一般需要5年以上，只要嚴(yán)格遵循規(guī)范篩查流程，絕大部分宮頸癌是可以杜絕或早期防治的。

       二、接種HPV疫苗后仍要重視定期宮頸癌篩查

       目前在全球范圍內(nèi)共有三種HPV預(yù)防性疫苗上市：二價、四價和九價HPV疫苗，“價”代表了疫苗可預(yù)防的HPV病毒型別數(shù)。二價HPV疫苗Cervarix卉妍康，可預(yù)防高危型HPV16和18病毒感染導(dǎo)致的宮頸癌、癌前病變和持續(xù)感染等相關(guān)病變。四價HPV疫苗Gardasil佳達(dá)修除了可預(yù)防HPV16和18感染導(dǎo)致以上所述的相關(guān)病變，還可以預(yù)防低危型HPV6和11病毒感染及其引起的生殖器疣。九價HPV疫苗Gardasil9除了預(yù)防HPV6、11、16和18，還可預(yù)防HPV31、33、45、52、58感染及其導(dǎo)致的相關(guān)病變。國際研究數(shù)據(jù)顯示，二價和四價HPV疫苗可預(yù)防大約70%宮頸癌，九價疫苗HPV型別覆蓋率高達(dá)92%。這三種疫苗均主要基于西方人群流行病學(xué)背景設(shè)計和驗證的，對亞洲人群的防護(hù)比例相對低于西方人群。接種HPV疫苗只能降低宮頸癌的發(fā)生，并不意味就杜絕宮頸癌。因此，無論接種二價、四價還是九價HPV疫苗，接種后仍需要進(jìn)行定期宮頸癌篩查。

       三、九價HPV疫苗的有條件批準(zhǔn)

       2018年4月，國家藥監(jiān)局受理九價HPV疫苗Gardasil9進(jìn)口注冊申請，將其納入臨床急需藥品進(jìn)入優(yōu)先審評程序。在該產(chǎn)品正式申請受理之前，依據(jù)《藥物研發(fā)與技術(shù)審評溝通交流管理辦法》的有關(guān)規(guī)定，申請人就依照境外臨床試驗數(shù)據(jù)及上市后研究數(shù)據(jù)在中國申請上市與國家藥監(jiān)局多次進(jìn)行溝通交流（pre-NDA會議），國家藥監(jiān)局也采取多種方式針對全球臨床研究數(shù)據(jù)，特別是中國香港、中國臺灣、日本和韓國等部分東亞地區(qū)和國家的臨床試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行討論，核實相關(guān)資料和試驗過程。經(jīng)過藥品審評中心各專業(yè)對試驗數(shù)據(jù)的核對和統(tǒng)計學(xué)分析，以及全面的審評和綜合評價，并結(jié)合之前二價和四價HPV疫苗人群應(yīng)用的整體審評經(jīng)驗，以及2017年HPV疫苗公開的專家論證會達(dá)成的共識和對相關(guān)臨床評價問題的討論意見，國家藥監(jiān)局接受了申請人使用全球境外臨床試驗數(shù)據(jù)用于在中國進(jìn)口注冊的申請。經(jīng)嚴(yán)格審評，九價HPV疫苗的境外臨床研究數(shù)據(jù)以及在東亞人群中表現(xiàn)出的針對持續(xù)感染的保護(hù)效力，均提示其獲益大于風(fēng)險。為了滿足健康人群公共衛(wèi)生的重要預(yù)防用藥需求，同時也考慮到該九價HPV疫苗尚缺乏在中國境內(nèi)開展的臨床試驗數(shù)據(jù)，因此，按照中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》有關(guān)要求，國家藥監(jiān)局有條件批準(zhǔn)了九價HPV疫苗Gardasil9的進(jìn)口注冊和上市。

       鑒于九價HPV疫苗是依照全球境外臨床研究數(shù)據(jù)（其中包括部分東亞人群持續(xù)感染的保護(hù)效力）獲準(zhǔn)在國內(nèi)有條件上市的處方藥，國家藥監(jiān)局在保障該疫苗安全有效、質(zhì)量可控的前提下，同時對申請人提出上市后進(jìn)一步擴(kuò)大中國人群臨床研究和藥學(xué)研究的要求。按要求，申請人應(yīng)在更大規(guī)模的人群臨床試驗中考察其保護(hù)效力和免疫原性，并進(jìn)行更系統(tǒng)的安全性觀察；加強上市后風(fēng)險管理，嚴(yán)格按照所提供的上市后風(fēng)險管理計劃，落實風(fēng)險防控管理的主體責(zé)任，并按相關(guān)規(guī)定要求及時報告臨床應(yīng)用和臨床試驗中出現(xiàn)的非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)，進(jìn)行安全性監(jiān)測包括對妊娠結(jié)局的影響；按藥品注冊的國際技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的要求（ICH）進(jìn)一步積累使用國際多中心臨床試驗境外數(shù)據(jù)在中國用于注冊的科學(xué)性要求。

       四、九價HPV疫苗的接種人群

       目前，進(jìn)入中國大陸的二價HPV疫苗批準(zhǔn)用于接種9～25歲女性，四價疫苗批準(zhǔn)用于接種20～45歲女性，這些接種年齡段主要是根據(jù)疫苗在我國臨床試驗結(jié)果確定的，其他年齡段將根據(jù)其臨床試驗的開展及完成情況批準(zhǔn)。九價HPV疫苗在美國批準(zhǔn)9～26歲女性和男性接種，本次在中國大陸有條件批準(zhǔn)，首先被批準(zhǔn)用于16～26歲女性的接種，這主要從以下幾個方面考慮：一是由于各國文化習(xí)俗差異，中國9～15歲幼女發(fā)生性行為機(jī)會相對較低。二是本次九價HPV疫苗在中國批準(zhǔn)上市，完全采用了境外臨床數(shù)據(jù)。在境外臨床研究中，16~26歲開展了接種后保護(hù)效力試驗，達(dá)到統(tǒng)計學(xué)和臨床意義。而9~15歲接種者僅進(jìn)行了免疫橋接試驗，且該試驗東亞華裔人群的臨床研究數(shù)據(jù)有限，不良反應(yīng)也相對較重。因此，對于九價HPV疫苗是否可用于9~15歲小年齡人群，國家藥監(jiān)局也將根據(jù)該疫苗在我國臨床研究結(jié)果進(jìn)行審批。在此特別建議各級接種單位和公眾，應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下按照批準(zhǔn)的九價HPV疫苗說明書對16~26歲女性人群進(jìn)行接種。

       五、HPV疫苗安全性風(fēng)險及其應(yīng)對措施

       三種HPV疫苗均基于基因重組DNA技術(shù)，由HPV非感染性病毒樣顆粒（virus-like particles，VLPs）與輔料成分（鋁佐劑等）經(jīng)高度純化、混合制成。HPV疫苗接種后不良反應(yīng)為大多數(shù)疫苗所共有，包括：注射部位反應(yīng)疼痛、發(fā)紅、腫脹、硬結(jié)；全身疲乏、肌痛、頭痛、發(fā)熱，以及關(guān)節(jié)痛、胃腸道癥狀（包括惡心、嘔吐、腹瀉和腹痛）、蕁麻疹和皮疹等。嚴(yán)重不良反應(yīng)（SAE）發(fā)生率為0.2%~0.3%，主要為神經(jīng)毒性。近年來，在英國、日本、瑞典等國家均出現(xiàn)HPV疫苗注射后發(fā)生接種相關(guān)嚴(yán)重不良事件的報道，在日本中學(xué)接種女生集體發(fā)生急性特發(fā)性多神經(jīng)炎如肌肉痙攣、視力模糊、運動和記憶障礙等癥狀引發(fā)集體訴訟，日本政府也因為不良反應(yīng)惹爭議，中止“鼓勵接種”的媒體宣傳。國外臨床試驗提示，接種九價HPV疫苗，近90%發(fā)生不同程度疼痛，40%~50%發(fā)生不同程度腫脹，34%發(fā)生不同程度紅斑。鑒于此，國家藥監(jiān)局和衛(wèi)健委將加強對HPV疫苗檢查檢驗、冷鏈運輸、配送和臨床接種使用各環(huán)節(jié)監(jiān)督檢查，以及不良反應(yīng)監(jiān)測和處置工作。

       六、HPV疫苗的成本效益分析

       在評估HPV疫苗的成本效益時，很大程度上會受到以下因素的影響：預(yù)期需要接種的人數(shù)、疫苗價格、疫苗劑次數(shù)、宮頸癌篩查和治療狀況等，在人口眾多但資源有限的中國更是如此。當(dāng)前HPV疫苗在中國作為二類疫苗按個人意愿選擇接種，短期內(nèi)不大可能進(jìn)入國家計劃免疫。根據(jù)WHO統(tǒng)計我國HPV疫苗接種適齡人群中9～26歲女性達(dá)1.78億（2017年中國人口估算），需花費6,942億元（接種九價疫苗國內(nèi)預(yù)估定價3900元左右人民幣），遠(yuǎn)超我國基本公共衛(wèi)生費用，這巨額花費將對于我國是難以承受的沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。我國是世界上人口最多的大國，必須制定中國的健康戰(zhàn)略。一是要在國家層面加強對HPV感染的流行病學(xué)及致病機(jī)制研究，有針對性地研發(fā)適合我國人群高危HPV感染型別且經(jīng)濟(jì)有效的疫苗。二是在此基礎(chǔ)上鼓勵國內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)價格合理、質(zhì)量優(yōu)良的HPV疫苗，并提高一級預(yù)防的接種人群覆蓋率；再結(jié)合宮頸癌篩查的二級預(yù)防綜合措施，可降低國家宮頸癌防治的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；三是要基于宮頸癌集中發(fā)生于高危易感人群（約適齡人群5%）的特征，逐步在我國人群基因組學(xué)研究基礎(chǔ)上，制定精準(zhǔn)疫苗預(yù)防接種策略。通過中國女性基因背景大數(shù)據(jù)和易感基因位點研究，結(jié)合宮頸癌家族聚集深度分析，建立中國宮頸癌預(yù)警和防控體系，精準(zhǔn)針對高危易感人群進(jìn)行接種降低患病風(fēng)險，為國家和個人避免巨額衛(wèi)生支出，達(dá)到疾病預(yù)防控制效益成本的最佳效果。

       （馬丁  華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院；中華醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤學(xué)分會主任委員；中國工程院院士 

         謝幸  浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院；中華醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤學(xué)分會候任主任委員 

         楊煥  高晨燕  蘭奮  許嘉齊  國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（暫）

         李雙  華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院）

（責(zé)任編輯：苗晨）

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