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在傳統(tǒng)的腫瘤治療手段中，基于單一模式的治療方法（如化學(xué)療法和放射療法）往往在有限治療窗口、毒副作用等方面存在問題；探索以時(shí)間-空間可控的方式、以對(duì)細(xì)胞的存活和增殖必不可少的關(guān)鍵性亞細(xì)胞目標(biāo)為靶點(diǎn)的多維度協(xié)同損傷策略對(duì)于解決抗腫瘤應(yīng)用中長期存在的問題具有重要意義。

線粒體是細(xì)胞能量代謝的主要來源，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起到重要作用；以腫瘤細(xì)胞中的線粒體為攻擊對(duì)象是抗腫瘤治療的新策略。光激活抗腫瘤療法具有治療部位精準(zhǔn)可控、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)，近年來受到關(guān)注。近日，中國科學(xué)院大學(xué)化學(xué)科學(xué)學(xué)院教授田志遠(yuǎn)課題組與中科院過程工程研究所研究員馬光輝、魏煒團(tuán)隊(duì)和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院主任醫(yī)師王玉剛團(tuán)隊(duì)合作在Nature Communications上，在線發(fā)表題為MOFs-Based Nanoagent Enables Dual Mitochondrial Damage in Synergistic Antitumor Therapy via Oxidative Stress and Calcium Overload的研究論文。該工作立足于光化學(xué)反應(yīng)構(gòu)建了以有機(jī)金屬框架結(jié)構(gòu)（Metal-organic frameworks，MOFs）為載體、以近紅外光作為觸發(fā)源、以腫瘤細(xì)胞內(nèi)的線粒體作為進(jìn)攻對(duì)象的抗腫瘤納米制劑。靜脈注射后，該納米制劑借助葉酸組份的靶向作用選擇性地富集到腫瘤部位；經(jīng)近紅外光照射，制劑中的上轉(zhuǎn)換顆粒將長波長的近紅外光轉(zhuǎn)換為高能量的紫外光并將MOFs結(jié)構(gòu)中的中心金屬離子Fe (Ⅲ)還原成Fe (Ⅱ)、導(dǎo)致MOFs結(jié)構(gòu)的崩解進(jìn)而將Fe2+釋放出來；一方面，觸發(fā)光同步介導(dǎo)包埋在MOFs空腔中的光致產(chǎn)酸組份發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)、導(dǎo)致腫瘤內(nèi)局部微環(huán)境的酸化。Fe2+的原位釋放、局部微環(huán)境的酸化以及細(xì)胞內(nèi)線粒體高表達(dá)的過氧化氫（H2O2）協(xié)同促進(jìn)芬頓反應(yīng)（Fenton reactions）產(chǎn)生高反應(yīng)活性的羥基自由基（·OH），從而實(shí)現(xiàn)對(duì)線粒體的氧化性損傷（Oxidative stress）；另一方面，細(xì)胞內(nèi)微環(huán)境的酸化誘導(dǎo)鈣離子內(nèi)流和線粒體鈣過載（Calcium overload）。上述兩種機(jī)制的協(xié)同作用破壞腫瘤細(xì)胞內(nèi)線粒體，進(jìn)而高效殺傷腫瘤細(xì)胞并抑制腫瘤的生長。 

除了通過近紅外光觸發(fā)得以實(shí)現(xiàn)以時(shí)-空可控的方式精準(zhǔn)激活抑瘤作用而無需物理接觸、并能克服紫外和可見光觸發(fā)所遇到的組織穿透深度問題之外，該抗腫瘤納米制劑還具有以下特點(diǎn)：（1）葉酸修飾和位點(diǎn)特異性組份（H2O2）使得氧化性損傷集中在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的線粒體上；（2）線粒體上高表達(dá)的H2O2、光誘導(dǎo)的Fe2+釋放和光酸化三重促進(jìn)因素協(xié)同強(qiáng)化氧化性損傷作用；（3）瘤內(nèi)微環(huán)境的光酸化在加強(qiáng)氧化性損傷作用的同時(shí)誘導(dǎo)線粒體鈣過載；（4）同步觸發(fā)的雙重?fù)p傷（氧化性損傷和鈣過載）均以線粒體為損傷對(duì)象、協(xié)同誘導(dǎo)線粒體的失能及腫瘤細(xì)胞的死亡。在以多種腫瘤細(xì)胞為模型的體外實(shí)驗(yàn)中，該制劑顯示了顯著的抑瘤效果。盡管該抗腫瘤制劑尚處于動(dòng)物水平的臨床前研究階段、實(shí)際臨床療效有待進(jìn)一步確認(rèn)，但在臨床肝癌患者來源的異種腫瘤移植動(dòng)物模型上其顯著的療效已得到證實(shí)。 

國科大為研究工作的第一完成單位。研究工作得到國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和國家科技重大專項(xiàng)計(jì)劃的支持。 

近年來，田志遠(yuǎn)課題組立足于新型光學(xué)活性功能材料的設(shè)計(jì)構(gòu)建，在腫瘤標(biāo)志物探測(cè)、腫瘤診療一體化、多模態(tài)協(xié)同抑瘤等方面與合作伙伴開展了一系列多學(xué)科交叉研究，在通過近紅外熒光信號(hào)的動(dòng)態(tài)變化程序化監(jiān)控抗腫瘤藥物遞送、釋放和響應(yīng)的復(fù)合納米平臺(tái)的設(shè)計(jì)構(gòu)建(ACS Applied Materials & Interfaces, 2017, 9, 27396, IF = 9.229)；腫瘤細(xì)胞膜包覆仿生、近紅外光激發(fā)和近紅外熒光信號(hào)發(fā)射的熒光標(biāo)簽的設(shè)計(jì)構(gòu)建，基于其組織穿透能力實(shí)現(xiàn)活體腫瘤的高分辨熒光成像（ACS Nano, 2018, 12, 1350, IF = 15.881）；可見光同步觸發(fā)抗腫瘤藥物釋放及原位光動(dòng)力學(xué)治療的抑瘤制劑的設(shè)計(jì)構(gòu)建（ACS Applied Bio Materials, 2019, 2, 3068）；基于高效的光熱轉(zhuǎn)換作用及血小板熱敏性功能、實(shí)現(xiàn)近紅外光觸發(fā)光熱治療與免疫治療協(xié)同抑瘤的復(fù)合仿生抑瘤制劑的設(shè)計(jì)構(gòu)建（Science Advances, 2021, 7 : eabd7614, IF = 14.136）等方面取得了系列研究成果。

（A）抗腫瘤納米制劑的構(gòu)建：核-殼類FMUP納米制劑以上轉(zhuǎn)換納米顆粒（UCNP）為核、以均苯三甲酸（BTC）的羧酸組份和葉酸（FA）通過與金屬離子Fe3+配位形成的MOFs結(jié)構(gòu)為殼，通過一鍋法組裝而成，光酸組份（pHP）被包埋在MOFs微腔中。（B）FMUP的抑瘤機(jī)制：①葉酸功能化促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對(duì)FMUP的主動(dòng)內(nèi)在化過程；②近紅外光輻照導(dǎo)致FMUP釋放出Fe2+和H+、溶酶體內(nèi)的滲透壓增加、發(fā)生溶酶體逃逸；③溶酶體內(nèi)的Fe2+和 H+被釋放到細(xì)胞質(zhì)中；④細(xì)胞內(nèi)微環(huán)境的光酸化誘導(dǎo)鈣內(nèi)流和線粒體鈣過載、同時(shí)為芬頓反應(yīng)提供其所需的酸性環(huán)境，F(xiàn)e2+的釋放和光酸化協(xié)同強(qiáng)化芬頓反應(yīng)、進(jìn)而在比鄰線粒體處產(chǎn)生大量的羥基自由基；⑤鈣過載和大量羥基自由基對(duì)線粒體造成雙重?fù)p傷、進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡

(責(zé)任編輯：劉思慧)