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　　與其說母乳是哺乳動物經(jīng)過3.2億年的自然演化得以滿足幼崽所有營養(yǎng)需求的完美例證，不如說母乳更是幫助哺乳動物特別是人類戰(zhàn)勝隨著進化而引起的各種疾病的法寶。

　　除營養(yǎng)物質外，母乳還富含生長因子、激素、抗菌劑和消化酶，特別是所含許多蛋白質，可直接激活免疫系統(tǒng)。那么，母乳中是否含有預防和治療腫瘤的成分呢？

　　流行病數(shù)據(jù)顯示，母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒患腸道感染、呼吸道感染、尿路感染和腦膜炎的概率要低于非母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒，而且母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒，在15歲之前，罹患惡性腫瘤尤其是淋巴瘤的發(fā)生概率，要明顯低于非母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒。更引人關注的是，乳制品的攝入量與腫瘤發(fā)病率也密切相關。膳食跟蹤和流行病學的調查結果表明，乳制品攝入量較多的人，罹患結腸癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌的概率要遠低于乳制品攝入量較低的人。

　　1995年，是腫瘤治療史上值得特別關注的一年，瑞典學者Hakansson，在研究母乳對肺癌細胞上吸附的細菌抗菌活性時意外發(fā)現(xiàn)，母乳中含有一種能夠特異誘導人肺癌細胞、肺炎球菌和其他病原體凋亡并且對周圍健康細胞不發(fā)生任何影響的物質。

　　這種母乳中的抗腫瘤成分到底是什么呢？

　　Hakansson馬上分離母乳中的各種成分，并分別處理腫瘤細胞后，根據(jù)活性組分的蛋白質電泳結果，發(fā)現(xiàn)這種引起腫瘤細胞凋亡的物質分子量為15.4kDa，由123個氨基酸殘基組成，與乳白蛋白（α-La）相近。然而不幸的是，單獨使用α-La驗證活性時卻發(fā)現(xiàn)，α-La并不引起肺癌細胞死亡。

　　直到2000年，學者Svensson經(jīng)過大量后繼研究終于發(fā)現(xiàn)，母乳α-La必須在與同樣是母乳成分之一的油酸結合后，才具有殺死腫瘤細胞的活性，并成功地在體外進行合成。其合成要點是，先除去穩(wěn)定α-La折疊結構的鈣離子，去折疊后的α-La氨基酸殘基鏈處于熔球狀態(tài)時，才能與油酸結合，進而生成具有引起腫瘤細胞凋亡活性的復合物（α-La-OA）。Svensson還詼諧地把在莎士比亞戲劇中常念叨“生存還是死亡”的男主角的名字給這個新藥冠名——哈姆雷特（HAMLET，Human Alpha-Lactalbumin Made Lethal to Tumor）。緊接著在牛奶、羊奶、馬奶和駱駝奶等哺乳動物奶液中，均發(fā)現(xiàn)含有α-La和油酸，從而使這一抗腫瘤藥物的原料來源更為廣泛。

　　目前研究最多的是牛源α-La和油酸的復合物，其名字也很有意思，是以哈姆雷特的弟弟——巴姆雷特（BAMLET）的名字命名的。迄今為止，巴姆雷特在體外腫瘤細胞研究中，已驗證出能夠殺死來源于肺、喉、頭、腎、結腸、膀胱、前列腺、卵巢、皮膚和淋巴結等處的40余種腫瘤細胞，尤其是淋巴類腫瘤細胞，對其敏感性要遠高于其他實體瘤細胞。

　　關于特異性的抗腫瘤機制，簡單來說，是由于腫瘤細胞質膜比健康分化細胞質膜更能大量表達磷脂酰絲氨酸和O-糖基化黏蛋白，借助后二者，BAMLET中的油酸與腫瘤細胞膜發(fā)生強烈的相互作用，迅速侵入細胞，破壞腫瘤細胞膜的完整性和穩(wěn)定性，降低腫瘤細胞的運動性，同時由于饑餓性腫瘤細胞比健康的分化細胞需要攝取更多的蛋白質，BAMLET迅速占滿細胞，阻礙受體介導的信號傳導，并以其特有的去折疊的α-螺旋結構配合油酸，對線粒體、蛋白酶體、溶酶體和組蛋白等進行獨立攻擊。其最重要的靶點之一當然是線粒體。電子顯微鏡揭示了線粒體膜的物理損傷，質膜和線粒體內腔堆積著BAMLET，檢測發(fā)現(xiàn)細胞色素C釋放和caspase級聯(lián)激活，線粒體能量供應的能力被消除。BAMLET 的另一個靶點是蛋白酶體。大量去折疊的α-La迅速結合蛋白酶體的催化20S亞基并使其酶活性失效，這種效應以前從未在任何蛋白質中得到過證實。此外，研究顯示，BAMLET 在侵入腫瘤細胞后一小時內大部分定位于細胞核，并以高親和力結合染色體上單個組蛋白，特別是H2a、H2b、H3和H4，以及整個核小體單位。這種相互作用不可逆地阻斷轉錄，抑制DNA的合成，擾亂有絲分裂過程，并激活腫瘤抑制因子，引起內質網(wǎng)的代謝壓力，進而引起一系列凋亡反應，最后，激活腫瘤細胞的程序性死亡，引發(fā)細胞凋亡和自噬。

　　綜上所述，母乳中存在一種可以特異性介導腫瘤細胞凋亡的成分，是由α-La和油酸形成的復合物。該復合物已經(jīng)在40余種腫瘤細胞及膀胱癌、惡性膠質瘤的動物模型及乳頭狀皮膚癌和膀胱癌的臨床治療上，顯示出特異性抗腫瘤活性。其特點有二，一是抗腫瘤活性IC₅₀為μmol/L等級，用藥量較??；二是僅僅特異地殺死腫瘤細胞，而對其周圍健康細胞沒有影響。因此，在腫瘤高發(fā)、治療藥物均具強毒副作用的今天，α-La-OA復合物更是一種迫切的選擇，具有十分良好的應用前景。

　　然而，既然α-La-OA復合物那么有效，為什么自發(fā)現(xiàn)以來二十多年間，仍然未能在臨床中得到廣泛應用呢？這是因為α-La-OA復合物，盡管可以直接投遞到罹患腫瘤的局部組織，但目前仍有兩大缺陷或不足難以攻克，一是α-La氨基酸序列上有若干氨基酸殘基片段可引發(fā)過敏反應，二是血液中的鈣離子可使復合物中的α-La恢復到初始的折疊狀態(tài)，釋放出油酸，引起溶血。

　　理想的腫瘤藥物投遞系統(tǒng)，是靜脈給藥，然后經(jīng)血液循環(huán)靶向投放到罹患腫瘤的局部組織。鑒于此，如何去除引發(fā)過敏反應的氨基酸殘基片段，如何確保油酸不會游離到血液中，一直是該領域尚未攻克的難關。北京海潤天科技α-La-OA復合物課題小組，近二十年一直專注于通過試驗探索如何解決這一難題。目前幾條思路和幾個方案已在結構表征、體外細胞培養(yǎng)和動物體內試驗中陸續(xù)得到初步驗證，其一是采用自主研發(fā)的限制性酶的酶切方法，去除α-La氨基酸序列上引起過敏的氨基酸片段，同時使α-La保持去折疊的熔球狀態(tài)；二是采用組織工程學方法，將血液中固有的某種成分（τ8）與α-La-OA復合物進行保護性交聯(lián)（裹起來），并確保在血液循環(huán)投遞過程中鈣離子不會進入，同時油酸不會游離出來；三是利用腫瘤細胞表面針對τ8的特異受體，介導α-La-OA復合物在腫瘤細胞表面靶向堆積，并且在腫瘤細胞所釋放的特異酶的作用下，將α-La-OA復合物保護層τ8酶解，釋放α-La-OA復合物。目前α-La-OA-τ8復合物，仍處于緊鑼密鼓的臨床前試驗研究之中。相信不遠的將來，α-La-OA-τ8復合物能夠給罹患腫瘤的患者帶來福音。

　?。ㄗ髡邌挝唬涸忧?，北京市朝陽區(qū)東風社區(qū)衛(wèi)生服務中心；劉小平，北京首都醫(yī)科大學；蒲叢，北京海潤天科技有限公司）