在美國(guó)Hatch-Waxman法案建立創(chuàng)仿平衡機(jī)制，州法律鼓勵(lì)使用仿制藥以及FDA鼓勵(lì)仿制藥競(jìng)爭(zhēng)的背景下，2016年，原研藥的處方藥市場(chǎng)份額占比僅為11%。原研藥企業(yè)積極尋求應(yīng)對(duì)措施，在仿制藥開(kāi)發(fā)、提交簡(jiǎn)略新藥申請(qǐng)（ANDA）、審評(píng)及獲批上市的各個(gè)階段阻止競(jìng)爭(zhēng)。同時(shí)，美國(guó)國(guó)會(huì)和FDA為確保仿制藥可及性與藥物創(chuàng)新激勵(lì)平衡也及時(shí)作出政策調(diào)整。

　　原研藥企業(yè)阻止仿制藥競(jìng)爭(zhēng)

　　利用授權(quán)仿制藥在專利到期前搶占市場(chǎng)  授權(quán)仿制藥是指“化學(xué)成分與特定原研藥相同，由原研藥企業(yè)在已批準(zhǔn)新藥申請(qǐng)（NDA）的情況下授權(quán)上市銷售的仿制藥”，也稱為“原研仿制藥”。原研藥企業(yè)與受托企業(yè)達(dá)成委托生產(chǎn)銷售協(xié)議，在市場(chǎng)上銷售與原研藥規(guī)格和標(biāo)準(zhǔn)完全相同的仿制藥版本。授權(quán)仿制藥經(jīng)過(guò)原專利持有人的授權(quán)，上市的過(guò)程比ANDA途徑更簡(jiǎn)單，且由于其價(jià)格低于原研藥但高于仿制藥，因此可在原研藥專利即將到期、仿制藥大量涌入的“專利懸崖”期內(nèi)搶占市場(chǎng)份額，彌補(bǔ)前期研發(fā)投入。2004年11月，美國(guó)邁蘭制藥有限公司作為呋喃妥英的首仿企業(yè)，根據(jù)《聯(lián)邦食品藥品和化妝品法》第355（j）（5）（B）條對(duì)原研藥企業(yè)寶潔公司授權(quán)第三方Watson公司銷售授權(quán)仿制藥提出訴訟，要求FDA禁止Watson公司在180天市場(chǎng)獨(dú)占期內(nèi)銷售授權(quán)仿制藥，但未訴訟成功。FDA認(rèn)為首仿藥的市場(chǎng)獨(dú)占針對(duì)后續(xù)ANDA，F(xiàn)DA無(wú)權(quán)禁止NDA持有人的授權(quán)仿制藥銷售。

　　利用REMS拒絕向仿制藥企業(yè)提供研究用樣品  風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與減低策略（Risk Evaluation Mitigation Strategy，REMS）為“管理與藥品或生物制品有關(guān)的已知或潛在嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)的一種策略或計(jì)劃”?！睹绹?guó)法典》第21卷規(guī)定，REMS應(yīng)在為確保藥品利益大于風(fēng)險(xiǎn)的必要情況下提交。若原研藥的REMS獲批，則同類仿制藥必須在ANDA中證明其有能力滿足REMS中的所有要求。由于仿制藥企業(yè)通常難以滿足REMS中的確保安全使用要素（ETASU）要求（對(duì)藥品銷售的限制性規(guī)定），NDA申請(qǐng)人傾向于引用更多ETASU，使仿制藥企業(yè)無(wú)法滿足REMS要求，以此拒絕向仿制藥企業(yè)提供樣品，阻礙其開(kāi)展生物等效性研究，達(dá)到延遲仿制藥上市的目的。截至2017年9月，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)72個(gè)含有REMS的新藥申請(qǐng)，其中43個(gè)（60％）含有ETASU。

　　利用REMS的可專利性進(jìn)行訴訟以阻止ANDA獲批  根據(jù)《美國(guó)法典》第21卷，原研藥企業(yè)的專利應(yīng)為①藥品成分專利；②制劑專利，包括配方和組成成分專利；③用途專利。禁止提交工藝專利、包裝專利、代謝產(chǎn)物或中間體專利。但根據(jù)美國(guó)專利法，只要滿足新穎性，且總體上，專利的主題對(duì)于該主題相關(guān)的技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)不是顯而易見(jiàn)的，即可獲得專利。利用FDA要求與美國(guó)專利法的沖突，部分原研藥企業(yè)獲得REMS專利，既不屬于藥品成分專利、制劑專利，也不屬于用途專利，并將其登記到橙皮書(shū)中，甚至為不同藥品登記相同的專利信息，以在首仿藥提出專利挑戰(zhàn)后起訴仿制藥對(duì)REMS專利侵權(quán)，獲得30個(gè)月的審評(píng)遏制期，阻止ANDA獲批。

　　利用公民請(qǐng)?jiān)笗?shū)延長(zhǎng)ANDA的審批時(shí)間  公民請(qǐng)?jiān)笗?shū)是任何“利益相關(guān)者”（包括非美國(guó)公民）可以要求FDA“發(fā)布、修改或撤銷法規(guī)或命令”或“采取或不采取任何其他形式的行政訴訟”的工具。所有公民請(qǐng)?jiān)笗?shū)必須包括請(qǐng)?jiān)刚呦Ｍ鸉DA發(fā)布、修改或撤銷的規(guī)定、命令或行政訴訟。原研藥企業(yè)在仿制藥ANDA審評(píng)期間通過(guò)多次提交公民請(qǐng)?jiān)笗?shū)，或提交無(wú)價(jià)值、篇幅長(zhǎng)的請(qǐng)?jiān)笗?shū)延長(zhǎng)ANDA審評(píng)時(shí)間，阻礙仿制藥上市。

　　根據(jù)《聯(lián)邦食品藥品和化妝品法》第505（q）條，原研藥可提交公民請(qǐng)?jiān)笗?shū)（以下簡(jiǎn)稱“505（q）公民請(qǐng)?jiān)笗?shū)”），要求FDA延遲批準(zhǔn)ANDA，以確保審評(píng)藥品的安全性和有效性。FDA審查公民請(qǐng)?jiān)笗?shū)花費(fèi)大量的時(shí)間成本和人力資源，請(qǐng)?jiān)笗?shū)審查期間ANDA審評(píng)暫停，因此，多次提交請(qǐng)?jiān)笗?shū)以及提交無(wú)價(jià)值、長(zhǎng)篇幅請(qǐng)?jiān)笗?shū)會(huì)增加審評(píng)時(shí)間，延遲ANDA的批準(zhǔn)。

　　通過(guò)產(chǎn)品改良延長(zhǎng)專利期和市場(chǎng)獨(dú)占期  產(chǎn)品改良，通常也稱為重新配方，是指企業(yè)對(duì)藥品的配方或劑型等外在形式做細(xì)微變更，代替原研藥上市銷售，通常包括劑型改變、化學(xué)結(jié)構(gòu)改變以及成分重組三種形式。產(chǎn)品改良本質(zhì)上不是藥物創(chuàng)新。原研藥企業(yè)在專利保護(hù)期將至、仿制藥未上市前先發(fā)制人，鼓勵(lì)臨床醫(yī)生使用改良制劑，有效搶占市場(chǎng)，低價(jià)仿制藥因而難以進(jìn)入市場(chǎng)。

　　美國(guó)國(guó)會(huì)及FDA的政策調(diào)整

　　國(guó)會(huì)提議立法阻止REMS濫用  2016年，美國(guó)國(guó)會(huì)建立《創(chuàng)建和重建公平獲取等效樣品法案》（CREATES法案），通過(guò)民事訴訟程序幫助FDA解決原研藥企業(yè)利用REMS拒絕提供樣品的困境。原研藥企業(yè)以REMS為由拒絕提供樣品時(shí)，仿制藥企業(yè)可向法院提起訴訟以維護(hù)權(quán)益、獲得樣品。同時(shí)，還允許原研藥企業(yè)在仿制藥企業(yè)提出樣品請(qǐng)求的31天內(nèi)，以合理方式出售樣品。CREATES立法提案既為仿制藥企業(yè)提供有利的訴訟手段，又給予原研藥企業(yè)合理收益回報(bào)，可有效維護(hù)原研藥與仿制藥企業(yè)的利益平衡。

　　增修公民請(qǐng)?jiān)笗?shū)規(guī)定  為限制原研藥企業(yè)的某些公民請(qǐng)?jiān)笗?shū)阻礙仿制藥申請(qǐng)獲批，2007年9月，《聯(lián)邦食品藥品和化妝品法》新增第505（q）條對(duì)公民請(qǐng)?jiān)笗?shū)批準(zhǔn)及民事訴訟的規(guī)定，該條規(guī)定適用于要求FDA對(duì)未處理ANDA申請(qǐng)以及其他簡(jiǎn)略申請(qǐng)采取行動(dòng)的公民請(qǐng)?jiān)笗?shū)，但該條規(guī)定未明顯改善濫用公民請(qǐng)?jiān)笗?shū)的狀況。2012年7月，《食品藥品管理安全與創(chuàng)新法案》修訂該條規(guī)定，將FDA裁決公民請(qǐng)?jiān)笗?shū)的時(shí)間從180天縮短到150天。

　　調(diào)整仿制藥企業(yè)的收費(fèi)政策  根據(jù)FDA于2016年對(duì)ANDA持有人申請(qǐng)數(shù)量及生產(chǎn)狀況的調(diào)查，28.3%的仿制藥企業(yè)擁有84.8%的ANDA，大量的ANDA由少量企業(yè)持有。因此，美國(guó)通過(guò)降低仿制藥企業(yè)的費(fèi)用負(fù)擔(dān)鼓勵(lì)仿制藥競(jìng)爭(zhēng)。根據(jù)《仿制藥使用者付費(fèi)法案》要求，仿制藥企業(yè)應(yīng)在提交ANDA時(shí)付費(fèi)，且設(shè)施費(fèi)用較高，部分小型仿制藥企業(yè)費(fèi)用負(fù)擔(dān)過(guò)重。2017年，《仿制藥使用者付費(fèi)修正案Ⅱ》生效實(shí)施，取消批準(zhǔn)前補(bǔ)充申請(qǐng)費(fèi)用，降低設(shè)施費(fèi)，并設(shè)立ANDA持有人費(fèi)用，以此降低持有ANDA數(shù)量較少的小企業(yè)的費(fèi)用負(fù)擔(dān)。

　　在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制中，原研藥與仿制藥發(fā)展的平衡并不是絕對(duì)平衡，而是雙方在市場(chǎng)中競(jìng)爭(zhēng)并謀求利益的過(guò)程建立的動(dòng)態(tài)平衡。美國(guó)為保證這種平衡的穩(wěn)定性，不斷作出政策調(diào)整和改進(jìn)，在保障低價(jià)仿制藥可及性的同時(shí)，激勵(lì)藥物創(chuàng)新，其在平衡仿制藥發(fā)展與藥物創(chuàng)新激勵(lì)過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題及獲得的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)值得我們深入學(xué)習(xí)和研究。

　　（作者單位：沈陽(yáng)藥科大學(xué)工商管理學(xué)院；沈陽(yáng)藥科大學(xué)國(guó)際食品藥品政策與法律研究中心）