編者按

　　鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新與實(shí)現(xiàn)藥品可及性一直是世界范圍的難題，各國都在積極探索和實(shí)踐。美國通過出臺(tái)一系列法案，積極作出政策調(diào)整，確保仿制藥可及性與藥物創(chuàng)新激勵(lì)的平衡。本文對美國法案政策進(jìn)行詳細(xì)介紹，并分析平衡機(jī)制，或可為我國鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新與藥品可及性的平衡提供借鑒。本版分兩期刊發(fā)，敬請關(guān)注。

　　美國醫(yī)藥市場是全球最重要的醫(yī)藥市場之一，仿制藥的上市不僅促進(jìn)了制藥行業(yè)的競爭，而且提高了藥品可及性，使消費(fèi)者公平享有公共健康權(quán)益。藥物創(chuàng)新激勵(lì)與仿制藥可及性的平衡一直是全球性難題，美國通過《處方藥使用者付費(fèi)法案》（PDUFA）以及《仿制藥使用者付費(fèi)法案》（GDUFA）為原研藥與仿制藥建立不同的收費(fèi)制度，成為建立平衡審評(píng)模式的典范。在《藥品價(jià)格競爭與專利期補(bǔ)償法》（Hatch-Waxman法案）等法規(guī)政策大力鼓勵(lì)仿制藥發(fā)展的情況下，原研藥企業(yè)也采取相應(yīng)阻止機(jī)制以彌補(bǔ)仿制藥競爭帶來的利益損失。

　　Hatch-Waxman法案的創(chuàng)仿平衡機(jī)制

　　1984年Hatch-Waxman法案建立了鼓勵(lì)藥物創(chuàng)新與仿制藥競爭的雙重機(jī)制。該法案建立專利延長制度，通過延長原研藥的核心專利期限，有效補(bǔ)償其因臨床試驗(yàn)以及審評(píng)造成的上市延遲。同時(shí)，美國建立數(shù)據(jù)獨(dú)占保護(hù)制度和市場獨(dú)占保護(hù)制度，21CFR312.108(b)規(guī)定新化學(xué)實(shí)體享有5年數(shù)據(jù)獨(dú)占期，21CFR316.31規(guī)定孤兒藥享有7年市場獨(dú)占期，兒科用藥享有除原獨(dú)占期外的額外6個(gè)月獨(dú)占期。Hatch-Waxman法案的重要貢獻(xiàn)在于鼓勵(lì)仿制藥發(fā)展，促進(jìn)仿制藥上市并降低藥價(jià)，其簡略新藥申請、專利挑戰(zhàn)及首仿藥市場獨(dú)占期等制度有效平衡了藥物創(chuàng)新與仿制藥開發(fā)。

　　簡略新藥申請  簡略新藥申請（ANDA）是Hatch-Waxman法案針對仿制藥建立的審批程序，通常不要求提交臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及人體臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來證明藥品的安全性和有效性，而是要求證明生物等效性，即證明仿制藥與原研藥具有相同的活性成分、劑型、規(guī)格、給藥途徑、標(biāo)簽信息、質(zhì)量等。ANDA中的資料數(shù)據(jù)由美國食品藥品管理局（FDA）藥品評(píng)價(jià)和研究中心（CDER）所屬的仿制藥辦公室（Office of Generic Drugs，OGD）審評(píng)和批準(zhǔn)。Hatch-Waxman法案允許仿制藥依賴原研藥安全性和有效性的研究證據(jù)，豁免漫長且成本高昂的臨床試驗(yàn)，以此加速低成本仿制藥上市，提高藥品可及性。

　　專利挑戰(zhàn)制度  仿制藥應(yīng)在提交ANDA時(shí)，對橙皮書中參比制劑（RLD）的每項(xiàng)相關(guān)專利狀態(tài)作出聲明。參比制劑為仿制藥申請人在ANDA中參照的FDA指定的已批準(zhǔn)藥品，一般包含該藥品的各個(gè)規(guī)格（21 CFR 314.3(b)），有全面安全性和有效性研究報(bào)告的藥品可作為RLD。ANDA申請人應(yīng)依據(jù)RLD按要求對專利進(jìn)行相關(guān)聲明（21 CFR 314.94(a)(12)(i)(A)）。①PⅠ聲明（paragraphⅠcertification，PⅠ）：原研藥無專利。②PⅡ聲明：原研藥的專利已到期。③PⅢ聲明：原研藥的專利未到期，仿制藥將在專利到期后上市。④PⅣ聲明：原研藥的專利失效、無法執(zhí)行，或仿制藥的申請不對專利構(gòu)成侵權(quán)。若申請人希望在原研藥的專利期內(nèi)上市相應(yīng)仿制藥，則必須提交PⅣ聲明，證明專利失效、無法執(zhí)行或仿制藥申請不構(gòu)成侵權(quán)，這種行為即為“專利挑戰(zhàn)”。專利挑戰(zhàn)制度允許仿制藥企業(yè)在原研藥的專利保護(hù)期間提出挑戰(zhàn)，從而加速仿制藥上市。

　　首仿藥市場獨(dú)占保護(hù)制度  首仿藥市場獨(dú)占期保護(hù)制度以藥品專利鏈接制度為基礎(chǔ)，經(jīng)歷挑戰(zhàn)、告知、訴訟、審評(píng)遏制以及授予市場獨(dú)占期5個(gè)階段。①挑戰(zhàn)階段：ANDA的申請人向FDA提交專利聲明，發(fā)起專利挑戰(zhàn)。②告知階段：申請人通知新藥申請（NDA）持有人及每個(gè)專利持有人，告知其提出專利失效、無法執(zhí)行或仿制藥上市不會(huì)構(gòu)成侵權(quán)的法律和事實(shí)基礎(chǔ)。③訴訟階段：NDA持有人或?qū)＠钟腥嗽谑盏酵ㄖ?5天內(nèi)提出侵權(quán)訴訟。④審評(píng)遏制期：FDA在法院收到訴訟請求后的30個(gè)月內(nèi)不能批準(zhǔn)ANDA（該時(shí)間可能有所延長或縮短）。⑤授予市場獨(dú)占期：若法院裁決仿制藥申請未構(gòu)成侵權(quán)或雙方和解，ANDA獲批后，首仿藥可獲得180天市場獨(dú)占期。

　　州法律鼓勵(lì)仿制藥流通

　　在Hatch-Waxman法案建立創(chuàng)仿平衡機(jī)制的基礎(chǔ)上，美國的州法律進(jìn)一步鼓勵(lì)上市后仿制藥的流通使用。1987年開始，50個(gè)州已全部在各自的州法律中制定并實(shí)施關(guān)于藥品選擇（Drug Product Selection，DPS）的規(guī)定，旨在發(fā)揮藥師對藥品處方的干預(yù)作用。相關(guān)州法律實(shí)施前，即便有其他可以調(diào)配的同種藥品，藥師必須調(diào)配處方醫(yī)生指定的藥品。州法律授予藥師特權(quán)，允許其在調(diào)配藥品時(shí)，在不同分銷商或生產(chǎn)商的通用名同種藥品中進(jìn)行選擇。這意味著藥師可以在調(diào)配藥品時(shí)選擇低價(jià)仿制藥，控制處方藥成本。

　　研究表明，各州法律中有關(guān)藥品選擇的規(guī)定顯著影響處方藥中的仿制藥替代率，促進(jìn)Hatch-Waxman法案對仿制藥鼓勵(lì)政策的實(shí)施。在Hatch-Waxman法案與州法律的共同作用下，仿制藥發(fā)展迅速，藥品價(jià)格顯著降低。2016年，仿制藥的處方藥市場份額占比高達(dá)89%，平均成本低于原研藥80%~85%。

　　關(guān)注仿制藥市場鼓勵(lì)競爭

　　2017年，F(xiàn)DA發(fā)布《尚無已批準(zhǔn)仿制藥的已過專利期及獨(dú)占期藥品清單》（List of Off-Patent， Off-Exclusivity Drugs without an Approved Generic），鼓勵(lì)仿制藥競爭。FDA將清單中缺乏競爭的藥品分為兩類：一類為可立即接收ANDA的藥品，共含224項(xiàng)專利信息；另一類為不能立即接收ANDA的藥品，這類藥品涉及法律法規(guī)或科學(xué)性問題，包括①不能通過505（j）途徑提交ANDA，但可以按505（b）（2）途徑提交申請；②沒有適用復(fù)雜復(fù)方制劑和造影劑的生物等效性指南，或者存在其他復(fù)雜的監(jiān)管問題。申請人可與FDA進(jìn)行額外溝通以解決上述問題。第二類藥品共含64項(xiàng)專利信息。FDA表示將每6個(gè)月發(fā)布一次此類清單，持續(xù)鼓勵(lì)仿制藥開發(fā)。

　　在仿制藥不斷發(fā)展的同時(shí)，原研藥企業(yè)也采取行動(dòng)阻止仿制藥競爭，以實(shí)現(xiàn)利益平衡。主要包括：（1）以高于一般仿制藥且低于原研藥的價(jià)格在市場上銷售與原研藥規(guī)格和標(biāo)準(zhǔn)完全相同的“授權(quán)仿制藥”，在首仿藥市場獨(dú)占期內(nèi)與其競爭；（2）拒絕向仿制藥企業(yè)提供研究用樣品，阻礙仿制藥開發(fā)；（3）對仿制藥企業(yè)提出侵權(quán)訴訟，阻止ANDA獲批；（4）提交公民請?jiān)笗?，質(zhì)疑仿制藥的安全性，延長ANDA審評(píng)時(shí)間；（5）在市場上銷售和推廣改良制劑，搶占仿制藥市場。

　　（作者單位：沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院；沈陽藥科大學(xué)國際食品藥品政策與法律研究中心）

　　下期，將繼續(xù)詳細(xì)介紹原研藥阻止仿制藥競爭的具體行動(dòng)，以及美國國會(huì)和FDA為確保仿制藥可及性與藥物創(chuàng)新激勵(lì)平衡作出的政策調(diào)整。

——編者