4月16日，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）發(fā)布公告，要求用于經(jīng)陰道修復(fù)盆腔器官脫垂（POP）的外科修補(bǔ)網(wǎng)制造商立即停止在美國(guó)銷(xiāo)售和分銷(xiāo)其產(chǎn)品。這項(xiàng)最新命令旨在保護(hù)數(shù)千名已經(jīng)接受經(jīng)陰道修復(fù)POP手術(shù)女性的健康。

　　自從2016年FDA將用于經(jīng)陰道修復(fù)POP的外科修補(bǔ)網(wǎng)重新劃分為第三類醫(yī)療器械后，為保證產(chǎn)品可以繼續(xù)在美國(guó)銷(xiāo)售，制造商必須以上市前審查標(biāo)準(zhǔn)提交相關(guān)數(shù)據(jù)并獲得上市前批準(zhǔn)（PMA）。但迄今為止，經(jīng)陰道修復(fù)POP外科修補(bǔ)網(wǎng)的主要制造商波士頓科學(xué)公司（Boston Scientific）和康樂(lè)保公司（Coloplast）均未提供補(bǔ)充資料以證明這些醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全性和有效性。為此，F(xiàn)DA要求上述兩家公司在規(guī)定期限內(nèi)提交產(chǎn)品召回計(jì)劃。

　　FDA醫(yī)療器械與放射健康中心（CDRH）主任Jeffrey Shuren博士表示：“保護(hù)患者安全是我們的首要任務(wù)。這些醫(yī)療器械產(chǎn)品若要繼續(xù)上市銷(xiāo)售，就必須有證據(jù)證明使用修補(bǔ)網(wǎng)修復(fù)POP有更好的手術(shù)效果。但目前由于缺乏有效的證據(jù)，我們不能保證患者使用這些產(chǎn)品的長(zhǎng)期安全性和有效性。因此，F(xiàn)DA將采取新的有力手段，促進(jìn)此類產(chǎn)品提高安全性?！?/p>

　　未批準(zhǔn)繼續(xù)上市銷(xiāo)售

　　目前，外科修補(bǔ)網(wǎng)可分為四大類：一是不可吸收合成物（如聚丙烯或聚酯）；二是可吸收合成物（如聚乳酸-乙醇酸或聚己內(nèi)酯）；三是生物制品（如來(lái)源于?；蜇i的脫細(xì)胞膠原蛋白）；四是復(fù)合產(chǎn)品（即前三類中任意一類的組合）。大多數(shù)用于婦科手術(shù)的修補(bǔ)網(wǎng)裝置都是由不可吸收的合成聚丙烯制成的。20世紀(jì)70年代，婦科醫(yī)生開(kāi)始植入外科修補(bǔ)網(wǎng)進(jìn)行經(jīng)腹部修復(fù)POP，90年代開(kāi)始進(jìn)行經(jīng)陰道修補(bǔ)術(shù)。2002年，第一個(gè)用于經(jīng)陰道修復(fù)POP的修補(bǔ)網(wǎng)被作為第二類醫(yī)療器械批準(zhǔn)上市。

　　波士頓科學(xué)公司和康樂(lè)寶公司一直在銷(xiāo)售三種經(jīng)陰道修復(fù)POP的修補(bǔ)網(wǎng)產(chǎn)品。波士頓科學(xué)公司為其產(chǎn)品提交了兩份PMA數(shù)據(jù)，一份是支持Uphold LITE系統(tǒng)的，另一份是Xenform軟組織修復(fù)系統(tǒng)；而康樂(lè)寶公司則為其產(chǎn)品提交了一份PMA數(shù)據(jù)，即Restorelle Directfix Forefront。

　　今年2月，F(xiàn)DA組織了一次專家咨詢會(huì)，就如何評(píng)估經(jīng)陰道修復(fù)POP修補(bǔ)網(wǎng)產(chǎn)品的安全性和有效性征求專家意見(jiàn)。專家組認(rèn)為，考察患者手術(shù)后36個(gè)月的治療效果，若經(jīng)陰道修復(fù)POP修補(bǔ)網(wǎng)產(chǎn)品的有效性優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)治療，且其安全性與標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)治療相當(dāng)，則可判定該產(chǎn)品的受益大于風(fēng)險(xiǎn)。FDA采納了這些建議。FDA在審查上述兩家公司提交的PMA數(shù)據(jù)后認(rèn)為，這兩家公司未能對(duì)修補(bǔ)網(wǎng)產(chǎn)品的長(zhǎng)期安全性進(jìn)行充分評(píng)估，也未能證明這些產(chǎn)品與不使用修補(bǔ)網(wǎng)的經(jīng)陰道修復(fù)POP手術(shù)相比具有可接受的長(zhǎng)期有效性。由于沒(méi)有收到足夠的證據(jù)證明產(chǎn)品的受益大于風(fēng)險(xiǎn)，F(xiàn)DA認(rèn)為這些產(chǎn)品不具有合理的安全性和有效性，因此，F(xiàn)DA最終未批準(zhǔn)這些產(chǎn)品繼續(xù)上市銷(xiāo)售。

　　盡管這些產(chǎn)品不能再上市銷(xiāo)售，但波士頓科學(xué)公司和康樂(lè)寶公司仍需要繼續(xù)對(duì)522例已經(jīng)參加臨床試驗(yàn)的受試者繼續(xù)隨訪。此外，還要對(duì)已經(jīng)使用了相關(guān)產(chǎn)品的患者繼續(xù)進(jìn)行年度常規(guī)檢查或隨訪護(hù)理。如果患者對(duì)手術(shù)滿意且沒(méi)有并發(fā)癥，則無(wú)須采取額外措施；如果患者出現(xiàn)并發(fā)癥，包括持續(xù)性陰道出血、骨盆或腹股溝疼痛以及性交疼痛等，應(yīng)及時(shí)告知相關(guān)醫(yī)生?；颊哂?jì)劃進(jìn)行其他手術(shù)或其他醫(yī)療程序前，還應(yīng)告知醫(yī)生是否使用經(jīng)陰道修復(fù)POP修補(bǔ)網(wǎng)產(chǎn)品。計(jì)劃使用經(jīng)陰道修復(fù)POP修補(bǔ)網(wǎng)產(chǎn)品的患者應(yīng)與醫(yī)生討論其他治療方案。

　　上市后監(jiān)管數(shù)據(jù)分析

　　FDA于2005年1月1日～2010年12月31日在用戶設(shè)備體驗(yàn)（MAUDE）數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)所有泌尿外科修補(bǔ)網(wǎng)產(chǎn)品的醫(yī)療器械不良事件報(bào)告（MDR）進(jìn)行檢索。通過(guò)檢索共發(fā)現(xiàn)3979份受傷、死亡和故障報(bào)告。在3979份報(bào)告中，2008年1月1日～2010年12月31日共收到2874份報(bào)告，其中1503份報(bào)告與POP修復(fù)有關(guān)，1371份報(bào)告與尿失禁修復(fù)有關(guān)。與2005年1月1日～2007年12月31日收到的報(bào)告相比，與POP修復(fù)相關(guān)的MDR數(shù)量增加了5倍以上。

　　影響MDR報(bào)告的因素包括泌尿外科修補(bǔ)網(wǎng)片使用量的增加，2008年后對(duì)泌尿外科修補(bǔ)網(wǎng)片潛在不良事件認(rèn)知的提高，新上市POP修補(bǔ)網(wǎng)的增加，以及與產(chǎn)品相關(guān)的不良事件數(shù)量增加。雖然很難最終確認(rèn)不良事件報(bào)告增多的原因，但FDA認(rèn)為嚴(yán)重不良事件報(bào)告數(shù)量的整體增加值得關(guān)注。

　　從2008年到2010年，F(xiàn)DA報(bào)告經(jīng)陰道修復(fù)POP手術(shù)最常見(jiàn)的并發(fā)癥包括植入部位糜爛（也稱為暴露、擠壓或突出）、疼痛（包括性交疼痛）、感染、泌尿系統(tǒng)問(wèn)題、出血和器官穿孔等，以及復(fù)發(fā)性脫垂、神經(jīng)肌肉問(wèn)題、陰道瘢痕/萎縮和情緒問(wèn)題等。許多MDR提到患者需要額外的干預(yù)，包括藥物或外科治療。

　　2008年～2010年，據(jù)報(bào)告有7例患者的死亡與POP修復(fù)有關(guān)。對(duì)死亡病例的調(diào)查顯示，其中3例POP修復(fù)相關(guān)的死亡與經(jīng)陰道修復(fù)POP修補(bǔ)網(wǎng)產(chǎn)品使用有關(guān)；4例死亡是由于術(shù)后并發(fā)癥造成的，這些并發(fā)癥與經(jīng)陰道修復(fù)POP修補(bǔ)網(wǎng)產(chǎn)品無(wú)關(guān)。

　　文獻(xiàn)數(shù)據(jù)暴露安全風(fēng)險(xiǎn)

　　FDA評(píng)估了同行評(píng)議的科學(xué)文獻(xiàn)，重新探討了經(jīng)陰道修復(fù)POP修補(bǔ)網(wǎng)產(chǎn)品的安全性和有效性。這些科學(xué)文獻(xiàn)包括所有相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）、所有相關(guān)的系統(tǒng)綜述以及某一個(gè)亞組數(shù)據(jù)的分析。這些研究涵蓋了1996年1月至2011年4月使用經(jīng)陰道修復(fù)POP修補(bǔ)網(wǎng)產(chǎn)品的相關(guān)不良事件數(shù)據(jù)。

　　經(jīng)過(guò)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，F(xiàn)DA發(fā)現(xiàn)經(jīng)陰道修復(fù)POP修補(bǔ)網(wǎng)產(chǎn)品有以下安全性問(wèn)題：

　　一是使用修補(bǔ)網(wǎng)產(chǎn)品進(jìn)行POP修復(fù)的患者會(huì)出現(xiàn)與產(chǎn)品相關(guān)的并發(fā)癥，而不使用修補(bǔ)網(wǎng)產(chǎn)品進(jìn)行傳統(tǒng)手術(shù)的患者則不會(huì)出現(xiàn)這種并發(fā)癥。

　　二是與經(jīng)陰道修復(fù)POP修補(bǔ)網(wǎng)產(chǎn)品相關(guān)的不良事件可能會(huì)改變一些患者的生活質(zhì)量，而且拆除產(chǎn)品后，有的癥狀（如疼痛）還是會(huì)持續(xù)。

　　三是與修補(bǔ)網(wǎng)產(chǎn)品相關(guān)的并發(fā)癥并不罕見(jiàn)。使用經(jīng)陰道修復(fù)POP修補(bǔ)網(wǎng)產(chǎn)品的患者最常見(jiàn)的相關(guān)并發(fā)癥是植入部位糜爛。根據(jù)110項(xiàng)研究數(shù)據(jù)，約10%接受經(jīng)陰道修復(fù)POP修補(bǔ)網(wǎng)產(chǎn)品的患者在手術(shù)后12個(gè)月內(nèi)經(jīng)歷了植入部位糜爛；超過(guò)一半的患者由于不可吸收的合成網(wǎng)而遭受到植入部位糜爛，需要在手術(shù)室進(jìn)行手術(shù)切除，而一些患者還需要額外進(jìn)行兩到三次手術(shù)。

　　四是經(jīng)陰道修復(fù)POP修補(bǔ)網(wǎng)產(chǎn)品收縮導(dǎo)致陰道縮短、收緊和/或陰道疼痛。

　　五是與傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)修復(fù)術(shù)相比，使用修補(bǔ)網(wǎng)產(chǎn)品后尿失禁的發(fā)生頻率更高。

　　六是與傳統(tǒng)的陰道手術(shù)或骶骨陰道切除術(shù)相比，使用修補(bǔ)網(wǎng)產(chǎn)品矯正陰道頂端脫垂導(dǎo)致再次手術(shù)和并發(fā)癥發(fā)生率更高。

　　七是經(jīng)腹部修復(fù)POP手術(shù)與經(jīng)陰道修復(fù)POP手術(shù)相比，并發(fā)癥發(fā)生率更低。經(jīng)腹部修復(fù)POP手術(shù)的術(shù)后23個(gè)月內(nèi)報(bào)告的植入部位糜爛平均約為4%。

　　通過(guò)文獻(xiàn)分析也可發(fā)現(xiàn)，使用修補(bǔ)網(wǎng)產(chǎn)品進(jìn)行經(jīng)陰道修復(fù)POP手術(shù)的臨床受益并不顯著。只有兩個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)將修補(bǔ)網(wǎng)產(chǎn)品與傳統(tǒng)修補(bǔ)進(jìn)行了比較，兩項(xiàng)研究均未發(fā)現(xiàn)修補(bǔ)網(wǎng)產(chǎn)品的有效性有顯著改善。盡管有一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示使用修補(bǔ)網(wǎng)產(chǎn)品進(jìn)行修復(fù)后具有解剖學(xué)上的受益，但另外3個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，使用修補(bǔ)網(wǎng)產(chǎn)品并不能獲得解剖學(xué)上的受益。此外，經(jīng)陰道修復(fù)POP的患者與接受傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)的患者在生活質(zhì)量方面的改善幾乎是一樣的。

　　【點(diǎn)評(píng)】

　　對(duì)醫(yī)療器械安全性和有效性的認(rèn)知需要長(zhǎng)期過(guò)程。雖然一些高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械上市前會(huì)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，但由于臨床試驗(yàn)的樣本量較少，某些與醫(yī)療器械相關(guān)的罕見(jiàn)不良事件可能在過(guò)少的樣本量中無(wú)法觀察到，僅憑臨床試驗(yàn)的結(jié)果就判定產(chǎn)品的安全性和有效性是不全面的，所以對(duì)上市后產(chǎn)品進(jìn)行有效的監(jiān)管是目前各國(guó)醫(yī)療器械監(jiān)管部門(mén)都在不斷加強(qiáng)的工作。

　　我國(guó)的相關(guān)監(jiān)管部門(mén)也在加強(qiáng)這方面的工作。目前，我國(guó)已經(jīng)發(fā)布了《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)和再評(píng)價(jià)管理辦法》，并對(duì)《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)工作指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》《醫(yī)療器械不良事件報(bào)告范圍指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》《上市許可持有人個(gè)例醫(yī)療器械不良事件收集和報(bào)告指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》《醫(yī)療器械不良事件重點(diǎn)監(jiān)測(cè)工作指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)工作檢查指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》等相關(guān)文件公開(kāi)征求意見(jiàn)。除了監(jiān)管部門(mén)需不斷完善相關(guān)法規(guī)外，醫(yī)療器械企業(yè)也應(yīng)自覺(jué)加強(qiáng)醫(yī)療器械上市后隨訪工作，這樣才能更好地應(yīng)對(duì)新形勢(shì)下的法規(guī)要求，更好地保證人民群眾用械安全。

　　從發(fā)現(xiàn)問(wèn)題到最終解決問(wèn)題，F(xiàn)DA用了將近14年的時(shí)間，從產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)受益比的角度最終停止了經(jīng)陰道修復(fù)POP修補(bǔ)網(wǎng)產(chǎn)品的上市銷(xiāo)售。FDA對(duì)醫(yī)療器械監(jiān)管的持續(xù)動(dòng)態(tài)過(guò)程，以及解決問(wèn)題的科學(xué)態(tài)度值得我們學(xué)習(xí)借鑒。(作者單位：廣州奧咨達(dá)醫(yī)療器械技術(shù)股份有限公司 孫嘉偉）

　　相關(guān)鏈接

　　在過(guò)去的幾年里，F(xiàn)DA發(fā)現(xiàn)使用經(jīng)陰道修復(fù)POP修補(bǔ)網(wǎng)產(chǎn)品的不良事件數(shù)量顯著增加。因此，F(xiàn)DA為保護(hù)公眾健康采取了一系列措施。

　　2011年7月　FDA發(fā)布了一份安全通訊，內(nèi)容是關(guān)于使用外科修補(bǔ)網(wǎng)進(jìn)行經(jīng)陰道POP修補(bǔ)的建議。

　　2011年9月　FDA召開(kāi)婦產(chǎn)科醫(yī)療器械小組公開(kāi)會(huì)議，討論經(jīng)陰道修復(fù)POP修補(bǔ)網(wǎng)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)受益比。隨后，F(xiàn)DA發(fā)布了131項(xiàng)命令，對(duì)34家該類產(chǎn)品制造商進(jìn)行上市后監(jiān)測(cè)研究。大多數(shù)制造商在接到命令后選擇停止銷(xiāo)售此類產(chǎn)品。

　　2016年1月　FDA將經(jīng)陰道修復(fù)POP的外科修補(bǔ)網(wǎng)重新劃分為第三類醫(yī)療器械，要求制造商必須以上市前審查標(biāo)準(zhǔn)提交相關(guān)數(shù)據(jù)并獲得上市前批準(zhǔn)（PMA）。

　　2018年7月5日　這是申請(qǐng)經(jīng)陰道修復(fù)POP修補(bǔ)網(wǎng)產(chǎn)品上市前批準(zhǔn)的截止日期。截止日期前未提交PMA的制造商將被要求從市場(chǎng)上召回其產(chǎn)品；提交PMA的制造商則可以在FDA審查PMA期間繼續(xù)銷(xiāo)售。

　　2019年2月12日　FDA召開(kāi)專家咨詢會(huì)分享現(xiàn)有證據(jù)，并就如何評(píng)估這些產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)受益比征求專家意見(jiàn)，以評(píng)估經(jīng)陰道修復(fù)POP修補(bǔ)網(wǎng)產(chǎn)品的有效性、安全性和風(fēng)險(xiǎn)受益比，以及確定這些醫(yī)療器械所適用的患者和所需的醫(yī)師技能。