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標(biāo)準(zhǔn)不降低時間不放寬無菌藥品新修訂GMP認(rèn)證打響攻堅戰(zhàn)

作者：方劍春
來源：中國醫(yī)藥報
2014-09-06 08:19

    3月1日，在中國醫(yī)藥報社主辦的“新修訂藥品GMP相關(guān)政策解讀培訓(xùn)班”上，國家食品藥品監(jiān)管局藥品認(rèn)證管理中心檢查二處處長孫京林再次強調(diào)，新修訂藥品GMP認(rèn)證檢查將堅守標(biāo)準(zhǔn)不降低、時間不放寬的原則，希望企業(yè)，尤其是無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)要抓緊時間申報認(rèn)證檢查。如果過晚集中申報造成任務(wù)積壓的話，可能無法在今年年底前拿到藥品GMP證書。

    按照實施新修訂藥品GMP的工作要求，注射劑等無菌藥品須在今年年底前通過認(rèn)證。但是目前全國1319家無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)中，僅有288家通過了認(rèn)證，還有900多家未提出申請。

    認(rèn)證形勢喜憂參半

    國家局藥品認(rèn)證管理中心的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，截止到2013年2月17日，共收到企業(yè)新修訂藥品GMP認(rèn)證申請資料381份，派出檢查組284個，派出檢查員1200次，對361家次（共288家）企業(yè)進(jìn)行了現(xiàn)場認(rèn)證檢查，占申請總數(shù)的95%。江蘇、山東、上海、廣東等東南沿海醫(yī)藥經(jīng)濟發(fā)達(dá)地區(qū)申報的企業(yè)較多，中西部經(jīng)濟不發(fā)達(dá)地區(qū)企業(yè)申報較少。廣西、青海、寧夏、新疆等省、自治區(qū)至今沒有企業(yè)申報。

    從361家申報企業(yè)的劑型來看，主要集中在大小容量注射劑上，凍干劑型申報的數(shù)量較少。值得關(guān)注的是，生物制品企業(yè)申報踴躍，其中疫苗領(lǐng)域申報企業(yè)達(dá)到了35個，超過疫苗企業(yè)總數(shù)的一半以上，申報認(rèn)證速度較快。血液制品企業(yè)認(rèn)證也完成了1/3左右。

    截止到今年2月底，國家局藥品認(rèn)證管理中心共發(fā)布了29期檢查公示，共有319家（次）企業(yè)符合新修訂藥品GMP要求。其中，大小容量注射劑企業(yè)占60%。319家次企業(yè)中有17家（次）是通過整改復(fù)核通過的，共發(fā)放了38封告誡信，在兩年的認(rèn)證檢查中有11家次沒有通過認(rèn)證檢查。

    認(rèn)證檢查中，企業(yè)都非常關(guān)心認(rèn)證檢查如何組織開展、認(rèn)證檢查的依據(jù)，以及沒有發(fā)布檢查細(xì)則的原因等問題。據(jù)了解，此次認(rèn)證檢查依據(jù)只有2011年發(fā)布的《藥品認(rèn)證管理辦法》，沒有發(fā)布認(rèn)證檢查細(xì)則，檢查結(jié)果評定的原則是采用風(fēng)險評估的方式進(jìn)行評定。

    98版藥品GMP認(rèn)證檢查時，采用259條《藥品GMP認(rèn)證檢查評定標(biāo)準(zhǔn)》（以下簡稱“評定標(biāo)準(zhǔn)”）。評定標(biāo)準(zhǔn)在實施認(rèn)證初期起到了統(tǒng)一檢查尺度、規(guī)范檢查行為的作用?！暗菍嵤┖笃谖覀儼l(fā)現(xiàn)，隨著檢查員專業(yè)能力的提升，企業(yè)對GMP理解的深入，評定標(biāo)準(zhǔn)存在缺陷和局限性。主要表現(xiàn)在幾個方面：一般來說，現(xiàn)場檢查的有效檢查時間有限，如果對照條款檢查，就會疲于應(yīng)付，機械地過條款，沒有更多的精力去檢查關(guān)鍵環(huán)節(jié)，特別是一些核心環(huán)節(jié)，制約了檢查的深度；企業(yè)投機取巧僅僅關(guān)注評定標(biāo)準(zhǔn)的條款，而忽視藥品GMP的核心；另外有些評定標(biāo)準(zhǔn)之外的缺陷，檢查員不好提出?！睂O京林指出，“藥品GMP是要促進(jìn)企業(yè)在質(zhì)量管理方面持續(xù)改進(jìn)，用細(xì)則條款指導(dǎo)現(xiàn)場檢查有局限，所以新修訂藥品GMP認(rèn)證檢查沒有發(fā)布評定標(biāo)準(zhǔn)?！?nbsp;

    三大誤區(qū)不容忽視

    從兩年來的認(rèn)證檢查情況來看，企業(yè)的主要缺陷集中在質(zhì)量管理體系和質(zhì)量控制系統(tǒng)上，占總?cè)毕?/3。這說明我國醫(yī)藥企業(yè)在質(zhì)量管理上還存在差距，風(fēng)險管理意識建立比較緩慢。企業(yè)的誤區(qū)主要表現(xiàn)在過分關(guān)注硬件，輕視軟件，忽視人才三方面。

    企業(yè)在執(zhí)行新修訂藥品GMP時，仍把95%以上的錢投在硬件改造上，導(dǎo)致盲目投資，產(chǎn)能過剩。以大容量注射劑為例，去年使用量接近80億袋/瓶，現(xiàn)在通過認(rèn)證企業(yè)的產(chǎn)能已能滿足市場需求，但有的企業(yè)還在借認(rèn)證大規(guī)模擴產(chǎn)，企業(yè)在擴產(chǎn)時必須考慮市場的實際需求。

    長期以來，我國跟西方的管理理念存在巨大差距。表現(xiàn)為我國企業(yè)管理制度和操作分離，制度僅僅關(guān)注監(jiān)管程序要求，而不是自身的管理需求。管理出發(fā)點的區(qū)別導(dǎo)致程序制訂方面的偏頗，真正的管理制度應(yīng)該規(guī)定員工怎么操作才能降低風(fēng)險，而不僅僅是符合GMP條款的要求。比如，車間里清潔桌子擦幾遍？操作程序應(yīng)該怎么寫？許多企業(yè)都會寫。這么寫是不是就符合了新修訂藥品GMP的要求了？新修訂藥品GMP認(rèn)證最關(guān)鍵的一點就是操作的一致性、重現(xiàn)性，控制風(fēng)險，從而保障藥品生產(chǎn)安全。保障清潔桌子一致性就要明確分幾步，用什么樣的布，用什么樣的清潔劑，擦拭的動作怎么做，這樣詳細(xì)規(guī)定才能指導(dǎo)實際操作，能夠保障清潔的一致性。現(xiàn)在，企業(yè)軟件管理的進(jìn)步之處是對偏差、變更有了明確的認(rèn)識。

    為了通過新修訂藥品GMP認(rèn)證，企業(yè)寧愿花幾百萬元購買設(shè)備，也不愿花幾萬元培養(yǎng)人才，擔(dān)心人才培養(yǎng)后會流失。這是一種短視行為。任何先進(jìn)設(shè)備的精度從出廠的一刻起就固定了，而管理提升是無止境的，人才是推動藥品GMP發(fā)展的關(guān)鍵。對于企業(yè)來說，最應(yīng)該注重對一線人才的培養(yǎng)，因為產(chǎn)品質(zhì)量是一線生產(chǎn)出來的，是由員工決定的，而不是由質(zhì)量放行人決定的。進(jìn)行現(xiàn)場認(rèn)證檢查就是看一個企業(yè)的一線人員素質(zhì)?？窜囬g，從一個企業(yè)無菌操作區(qū)的職工的動作就能夠發(fā)現(xiàn)該企業(yè)的無菌操作意識是否強。有一家凍干粉生產(chǎn)企業(yè)，花了兩年時間培訓(xùn)員工進(jìn)無菌區(qū)域后手放哪里，怎么碰觸按鈕，一線操作職工是企業(yè)最該重視的人才。

    沖刺進(jìn)入倒計時

    國家局決心很明確，就是實施認(rèn)證不會延期，不降標(biāo)準(zhǔn)。目前檢查員經(jīng)過兩年的實踐，專業(yè)水平能夠滿足認(rèn)證要求。.經(jīng)過摸底、測算發(fā)現(xiàn)，除了推動極少一部分獨家小品種企業(yè)積極認(rèn)證以外，其他品種通過替代等手段，正常申請并通過認(rèn)證的企業(yè)產(chǎn)能應(yīng)可以滿足市場需求。

    據(jù)了解，認(rèn)證現(xiàn)場檢查周期約為6個月左右。這也就意味著，如果無菌企業(yè)在今年6月份之前還未提交認(rèn)證申請，今年年底前通過認(rèn)證的壓力巨大；如果今年10月份還沒有提交申請，年底通過認(rèn)證的希望渺茫。今年1月份，國家局認(rèn)證中心收到的認(rèn)證申請達(dá)到了100多份，申請數(shù)量明顯增加，現(xiàn)場認(rèn)證檢查的壓力陡增。

    目前，企業(yè)非常關(guān)心現(xiàn)場檢查結(jié)果評定是否有缺陷數(shù)量規(guī)定，即發(fā)現(xiàn)幾個缺陷就通不過了。對此，孫京林表示，希望企業(yè)正確面對缺陷，積極整改，實事求是地報材料，不搞弄虛作假?，F(xiàn)場檢查結(jié)果評定并沒有缺陷數(shù)量的規(guī)定，但是對提供虛假材料數(shù)據(jù)的，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)將給予嚴(yán)厲懲處。為給檢查員提供缺陷實例的檢查指導(dǎo)，國家局將公布一些典型的缺陷實例，幫助企業(yè)理解何種情況會判定為嚴(yán)重缺陷和主要缺陷。

    國家局藥品認(rèn)證管理中心已經(jīng)組織國內(nèi)外專家編寫新修訂《藥品GMP指南》，詳細(xì)介紹、比較、研究、推薦一些好的做法，希望企業(yè)能在實施認(rèn)證中間接或直接進(jìn)行消化吸收。指南除了共用部分之外，還包括無菌藥品、口服固體制劑和原料藥生產(chǎn)3個具體類別，系統(tǒng)解讀了GMP技術(shù)要求和實施指導(dǎo)。希望企業(yè)認(rèn)證學(xué)習(xí)并積極實踐，而不是一味地反映新修訂藥品GMP的實施難度。

    培訓(xùn)班上，通過認(rèn)證的企業(yè)還介紹了各自的認(rèn)證經(jīng)驗。北京亞東生物制藥有限公司的代表表示，該企業(yè)實施新修訂藥品GMP認(rèn)證的經(jīng)驗有二：一是設(shè)計生產(chǎn)流程是關(guān)鍵，如果設(shè)計不合理，很難控制后續(xù)的生產(chǎn)質(zhì)量；二是風(fēng)險控制至關(guān)重要，風(fēng)險控制不是靠人檢查來實現(xiàn)的，而是通過控制風(fēng)險點，提升生產(chǎn)設(shè)備工藝技術(shù)來達(dá)到。該企業(yè)膠囊生產(chǎn)線共有2000多個風(fēng)險控制點。

    上海第一生化藥業(yè)有限公司黨委書記孫忠達(dá)說：“公司的2條凍干粉針和2條無菌制劑生產(chǎn)線都通過了新修訂藥品GMP認(rèn)證。我們認(rèn)為，通過認(rèn)證首先要吃透精神。我們先后召開了20多次研討會，投入2億元資金，突出軟件建設(shè)，發(fā)動基層一線職工提高無菌質(zhì)量意識，關(guān)注細(xì)節(jié)。比如手怎么放，門怎么開，在無菌區(qū)走路的速度怎么控制等等。我們接觸的認(rèn)證檢查員都非常專業(yè)，檢查的側(cè)重點在現(xiàn)場，都是看著操作，晚上也跟著夜班看操作，非常認(rèn)真。對于企業(yè)來說，風(fēng)險管理和變更偏差特別重要?！?nbsp;

    本次培訓(xùn)班的開辦受到了企業(yè)的熱烈歡迎。據(jù)了解，培訓(xùn)主辦單位中國醫(yī)藥報社還將在各省開展培訓(xùn)，發(fā)揮輿論引導(dǎo)作用。

    評論員文章

    以法治凝聚改革共識

    □ 楊人忠

    諾貝爾經(jīng)濟學(xué)獎得主、美國經(jīng)濟學(xué)家道格拉斯·諾斯認(rèn)為，一個企業(yè)、一個國家如果要成功，并不是取決于表面上看到的新產(chǎn)品、新技術(shù)，本質(zhì)上是取決于制度。如果制度能夠使企業(yè)適應(yīng)時代的變化，那么這個模式一定是普適的。

    藥品GMP認(rèn)證制度，就是“能夠使企業(yè)適應(yīng)時代變化”的制度。世界衛(wèi)生組織在上世紀(jì)60年代中期開始組織制定藥品GMP，發(fā)達(dá)國家的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)過這樣一個過程，從一開始的粗放式發(fā)展到執(zhí)行GMP；再到執(zhí)行cGMP，就是更高水平的GMP；直到加入國際PIC/S組織，這個組織內(nèi)各個國家之間的GMP是可以互認(rèn)的。

    中國則從上世紀(jì)80年代開始推行藥品GMP，歷經(jīng)3次修訂，1999年第一次在全國強制性推行。近10年來，國際上藥品監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)一體化的趨勢明顯加速，GMP在不斷發(fā)展，WHO對其藥品GMP進(jìn)行了修訂，提高了技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)；美國藥品GMP在現(xiàn)場檢查中又引入了風(fēng)險管理理念；歐盟不斷豐富其條款內(nèi)容。被稱為“史上最嚴(yán)GMP”的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》應(yīng)運而生，成為我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)以中國姿態(tài)邁入國際GMP軌道的一個里程碑。

    丑陋的小蟲蛻變成美麗的蝴蝶，要經(jīng)歷作繭自縛的苦難、破繭而出的考驗、化蛹為蝶的折磨。制藥企業(yè)的成長以及醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展又何嘗不是如此。新修訂藥品GMP自2011年3月1日施行以來，各地區(qū)、各部門密切配合，加大宣傳實施力度，部分藥品生產(chǎn)企業(yè)已經(jīng)率先通過認(rèn)證，發(fā)揮了良好的示范帶頭作用。但總體來看，距離預(yù)期目標(biāo)仍有較大差距，特別是無菌制劑生產(chǎn)要在2013年年底實現(xiàn)預(yù)期目標(biāo)，任務(wù)尤為緊迫。主要原因是經(jīng)濟社會雙重轉(zhuǎn)型的壓力，思想觀念多元多樣的碰撞，利益格局板結(jié)固化的隱憂，導(dǎo)致一些企業(yè)表現(xiàn)出認(rèn)證疲勞癥和改革疑慮癥，存在觀望等待情緒。

    企業(yè)強則國家強。為鼓勵和引導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)盡快達(dá)到新修訂藥品GMP要求，日前，國家食品藥品監(jiān)管局、國家發(fā)改委、工業(yè)和信息化部、衛(wèi)生部4部委印發(fā)《關(guān)于加快實施新修訂藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)升級有關(guān)問題的通知》，推出了兼并重組、認(rèn)證檢查、審評審批、委托生產(chǎn)、價格調(diào)整、招標(biāo)采購和技術(shù)改造7個方面的鼓勵措施，鼓勵和引導(dǎo)藥品生產(chǎn)企業(yè)加快實施新修訂藥品GMP。

    釋放“政策紅利”，必須遵循“成本法則”。關(guān)于產(chǎn)品質(zhì)量與成本的關(guān)系問題，企業(yè)界有一個著名的1∶10∶100的“成本法則”。意思是說，假如企業(yè)在生產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)一項缺陷并加以糾正，僅需1元錢；如果該缺陷在生產(chǎn)線上被發(fā)現(xiàn)，則需花10元錢的代價來改正；如果此缺陷在市場上被消費者發(fā)現(xiàn)，則需花上100倍甚至于上千倍的代價來彌補。

    使人疲憊的往往不是遠(yuǎn)處的高山，而是你鞋里的一粒沙子。企業(yè)對實施新修訂藥品GMP采取等待觀望的態(tài)度，忽視“成本法則”便是那“鞋里的一粒沙子”。美國經(jīng)濟學(xué)家加勒特·哈丁的《公地的悲劇》曾描述了這樣的情景：一群牧民在同一塊公共草場放牧，每個人都想多養(yǎng)羊以增加個人收益，導(dǎo)致草場質(zhì)量不斷下降。人們都知道資源將由于過度使用而枯竭，但人們對過度使用或侵占感到無能為力。法規(guī)的作用就是限制個體行為的利益最大化，以防發(fā)生“公地悲劇”。

    藥品安全的“公地”需要所有醫(yī)藥企業(yè)維護(hù)?！叭嵝哉摺闭蔑@“剛性法規(guī)”，遵循“成本法則”必須依法行政。在堅持“標(biāo)準(zhǔn)不降低、時間不放寬”的前提下，4部委鼓勵措施進(jìn)一步表明了國家推進(jìn)實施新修訂藥品GMP的要求是一致的，標(biāo)準(zhǔn)是嚴(yán)格的，決心是堅定的。為了防止企業(yè)在最后期限扎堆申請認(rèn)證，國家局已經(jīng)部署各級食品藥品監(jiān)管部門努力做到認(rèn)證進(jìn)度均勻分布，認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一把握，認(rèn)證工作公平公正，全國各地都是一樣的標(biāo)準(zhǔn)、一樣的要求和一樣的尺度，絕不允許出現(xiàn)檢查認(rèn)證工作寬嚴(yán)不一、前緊后松的情況。

    法律的權(quán)威和生命在于實施。執(zhí)法者必須忠實于法律。習(xí)近平同志最近指出，各級領(lǐng)導(dǎo)機關(guān)和領(lǐng)導(dǎo)干部要提高運用法治思維和法治方式的能力，努力以法治凝聚改革共識、規(guī)范發(fā)展行為、促進(jìn)矛盾化解、保障社會和諧。要加強對執(zhí)法活動的監(jiān)督，堅決排除對執(zhí)法活動的非法干預(yù)，堅決防止和克服地方保護(hù)主義和部門保護(hù)主義，堅決懲治腐敗現(xiàn)象，做到有權(quán)必有責(zé)、用權(quán)受監(jiān)督、違法必追究。各級認(rèn)證檢查機構(gòu)要規(guī)范認(rèn)證檢查程序，嚴(yán)格執(zhí)行認(rèn)證檢查工作紀(jì)律。對徇私舞弊、降低標(biāo)準(zhǔn)的檢查員或認(rèn)證檢查機構(gòu)，要依法依紀(jì)嚴(yán)肅處理。對弄虛作假、投機取巧的企業(yè)，一經(jīng)查實，一律嚴(yán)肅處理，堅決收回GMP證書。

    鳳凰涅槃，浴火重生，其羽更豐，其音更清。期望制藥企業(yè)積極適應(yīng)時代變化，自覺遵循“成本法則”，加快新修訂藥品GMP認(rèn)證步伐，以新一代制藥人的自信和自覺，投身醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級的大潮中，實現(xiàn)從必然王國到自由王國的飛躍。