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綠葉制藥利培酮微球獲準(zhǔn)提交FDA新藥申請經(jīng)驗(yàn)分享

  • 作者:白毅
  • 來源:中國醫(yī)藥報(bào)
  • 2015-10-27 15:24

  9月21日,大洋彼岸的一封電子郵件發(fā)至綠葉制藥集團(tuán)的郵箱,這封郵件來自美國食品藥品管理局(FDA)。看到信上赫然寫明的“The Agency indicated that BE study can be used to support a 505 b(2) submission without additional clinical trials”,身為綠葉制藥集團(tuán)副總裁的李又欣既激動又平靜。激動的是研發(fā)工作又傳捷報(bào),F(xiàn)DA正式確認(rèn)綠葉制藥的利培酮微球注射劑(LY03004)不需再進(jìn)行任何臨床試驗(yàn),可在美提交新藥申請(NDA);平靜的是,這個結(jié)果又在意料之中,因?yàn)榍捌诰G葉制藥已經(jīng)開展了大量嚴(yán)格且扎實(shí)的工作。

  據(jù)悉,這是FDA首次向我國藥企敞開獲準(zhǔn)提交NDA的大門,LY03004成為目前我國創(chuàng)新藥在FDA申報(bào)之路上走得最遠(yuǎn)的一個。其在最終獲FDA批準(zhǔn)漸進(jìn)過程中所展示的“中國功夫”,或許值得業(yè)內(nèi)借鑒。

   經(jīng)驗(yàn)一:在高平臺上“造藥”

  綠葉制藥從2000年開始介入創(chuàng)新制劑領(lǐng)域,是國內(nèi)最早進(jìn)入該領(lǐng)域的企業(yè)之一。創(chuàng)新制劑具有技術(shù)難度大、臨床風(fēng)險(xiǎn)低、臨床價值高等特點(diǎn),綠葉制藥根據(jù)自己的特點(diǎn)和發(fā)展戰(zhàn)略,將創(chuàng)新制劑中的微球制劑作為10余年來“主攻”目標(biāo)之一。

  由于存在較高的技術(shù)壁壘,微球的關(guān)鍵技術(shù)仍掌握在歐美和日本等發(fā)達(dá)國家之手。目前,在全球上市的10余個微球制劑品種中,仍缺乏我國產(chǎn)品的“身影”。作為綠葉制藥的研發(fā)總負(fù)責(zé)人,李又欣認(rèn)為,制約我國創(chuàng)新制劑發(fā)展的瓶頸之一,就在于缺乏高水準(zhǔn)的技術(shù)平臺,為此綠葉制藥一直致力于打造長效緩釋微球制劑技術(shù)平臺。

  經(jīng)過10余年的積淀,綠葉制藥的研發(fā)團(tuán)隊(duì)成功建立了長效緩控釋技術(shù)平臺,掌握了一系列核心關(guān)鍵技術(shù),研究水平處于國內(nèi)一流,在國際上亦頗具競爭力。這一技術(shù)平臺包括了從微球制劑的基礎(chǔ)研究到中試等各個環(huán)節(jié)。特別值得一提的是,為了打破高端輔料依賴國外進(jìn)口的局面,綠葉制藥突破了注射級微球輔料的精制技術(shù),完成4類合成磷脂的中試試驗(yàn);同時自主研發(fā)了微球生產(chǎn)的關(guān)鍵設(shè)備,建成了微球中試車間,其產(chǎn)量接近大生產(chǎn),一舉克服了中試和輔料這兩大制約我國長效緩控釋制劑成果轉(zhuǎn)化的瓶頸。

  2014年,依托于綠葉制藥建立的國內(nèi)首個“長效和靶向制劑國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室”通過科技部的驗(yàn)收,這也足以證明綠葉制藥在長效緩控釋制劑研發(fā)領(lǐng)域的不俗實(shí)力。李又欣介紹,目前,綠葉制藥在研的6個微球制劑中有3個為國際首創(chuàng),其他項(xiàng)目也均為對國際重大產(chǎn)品的改進(jìn),不少項(xiàng)目被列入“重大新藥創(chuàng)制”國家科技重大專項(xiàng)。

  “好馬還要配好鞍”,高技術(shù)平臺如何與產(chǎn)品對接?綠葉制藥發(fā)現(xiàn),微球制劑技術(shù)在慢性疾病如糖尿病,以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如帕金森病、阿爾茨海默病、精神分裂癥等需要長期給藥的疾病領(lǐng)域應(yīng)用看好,能夠一箭雙雕——解決用藥依從性并提高療效。于是,他們揚(yáng)長避短,選擇了產(chǎn)品生命周期更長、更新?lián)Q代更慢的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療藥物,作為微球制劑平臺上的“造藥”目標(biāo)。

  精神分裂癥是一種嚴(yán)重的精神障礙,具有思維中斷,影響語言、觀念和自我認(rèn)知的特征。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì),全球有超過2100萬人受到精神分裂癥的困擾。在抗精神分裂癥藥物中,利培酮屬多巴胺D2拮抗劑,最初由美國強(qiáng)生公司旗下的楊森開發(fā),專利到期之后有多個仿制藥上市。2003年,強(qiáng)生研發(fā)上市了兩周給藥一次的利培酮微球制劑,即使在抗精神病藥物市場份額縮減的形勢下,其2014年的全球銷售額仍高達(dá)11.9億美元。該產(chǎn)品的優(yōu)勢是能很好地控制癥狀,具有良好的耐受性。但是,它本身亦有硬傷:首次注射后有3周左右?guī)缀鯖]有藥物釋放,必須口服利培酮給予補(bǔ)充,而精神分裂癥患者的用藥依從性本來就不佳。

  針對這一缺陷,綠葉制藥在微球技術(shù)平臺上,研發(fā)了無藥物遲釋期、起效迅速、療效更穩(wěn)定的利培酮微球注射劑(LY03004),兩周給藥1次,之后可迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度,毋須再服用口服制劑,優(yōu)化了臨床治療方案,有效提高了患者的依從性。

   經(jīng)驗(yàn)二:在嚴(yán)法規(guī)下“尋路”

  綠葉制藥在微球技術(shù)平臺上的耕耘,目的并不僅僅滿足于馳騁國內(nèi)市場。這一創(chuàng)新型企業(yè)的美好愿景是:以創(chuàng)新和國際化為方向,力爭2020年成為世界100強(qiáng)的國際性專業(yè)制藥企業(yè)。在這一愿景下,放眼全球,進(jìn)軍國際市場成為必然的選擇。李又欣表示:“綠葉制藥目前離世界百強(qiáng)仍有差距,但實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)不僅僅體現(xiàn)在銷售額上,更重要的是看有沒有創(chuàng)新藥物在國際主流市場注冊和銷售,如美國、歐盟和日本市場代表著制藥行業(yè)技術(shù)和質(zhì)量的最高水平,如果我們能啃下這3塊硬骨頭,成功注冊,其他的市場將都不成問題?!?

  對于啃下FDA,綠葉制藥早有“野心”。然而,在業(yè)內(nèi)人士看來,中國藥企要通過FDA的批準(zhǔn),成功進(jìn)入美國市場荊棘載途。雖然綠葉制藥早有旗下的血脂康先行探路,但傳統(tǒng)藥和化藥的不同“路數(shù)”,使得利培酮微球的挺進(jìn)又缺乏可以完全復(fù)制的模板。

  自1984年美國國會通過了《藥品價格競爭和專利期修正案》(Hatch-Waxman Amendment)以來,美國的新藥申報(bào)可以選擇3種途徑:一是505(b)(1)途徑,要求申請包含完整的安全性和有效性研究數(shù)據(jù);二是505(b)(2)途徑,包含完整的安全和有效性報(bào)告,但部分信息可以來源于非申請者開展的公開研究結(jié)果,如發(fā)表的文獻(xiàn);三是505(b)(j)途徑,申報(bào)內(nèi)容包括和已上市參比藥物有著完全相同的活性成分、劑型、規(guī)格、給藥途徑、標(biāo)簽、劑量和適應(yīng)證等。前兩者稱為新藥申請(NDA),后者稱為簡略新藥申請(ANDA)。

  一般情況下,新化學(xué)分子實(shí)體(NCE)的申報(bào)通過505(b)(1)途徑,而絕大部分的505(b)(2)申報(bào)是那些已經(jīng)上市且失去市場獨(dú)占期的藥物,包括新適應(yīng)證、已批準(zhǔn)活性成分的新組合、新制劑、劑型、規(guī)格、給藥途徑或給藥方案的變化等。

  走505(b)(2)的申報(bào)途徑,在李又欣看來,具有許多優(yōu)勢,能夠成為利培酮微球進(jìn)軍FDA的可選擇之路:其一,一些療效和安全性數(shù)據(jù)可以來源于FDA已批準(zhǔn)的藥物或者已發(fā)表的文獻(xiàn),由此可省去或減少與參比藥物對比的臨床試驗(yàn),明顯減少研發(fā)成本和縮短研發(fā)時間;其二,505(b)(2)申請一經(jīng)批準(zhǔn)可獲得一定時間的市場獨(dú)占期,不僅遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于ANDA的180天(首仿),還有定價和營銷(無仿制藥競爭)的優(yōu)勢,商業(yè)回報(bào)可大大提高;其三,505(b)(2)申報(bào)擁有自主知識產(chǎn)權(quán),技術(shù)壁壘高,可以作為仿制藥廠家搶占市場的手段之一。

  正是瞄準(zhǔn)了這樣一個切入點(diǎn),綠葉制藥將利培酮微球推上了進(jìn)軍FDA之路,幕后有一支100人左右的團(tuán)隊(duì)為之努力。他們深諳,要想成功,一切都必須高標(biāo)準(zhǔn),嚴(yán)要求:在研發(fā)立項(xiàng)階段,綠葉制藥聘請國際權(quán)威咨詢機(jī)構(gòu),對項(xiàng)目的前景和可行性進(jìn)行預(yù)測;針對國內(nèi)藥物開發(fā)后期人才欠缺的現(xiàn)狀,從海外網(wǎng)羅具有工業(yè)界背景的優(yōu)秀人才;成立了專門的注冊團(tuán)隊(duì),包括很多熟識FDA政策、具有國際注冊一線經(jīng)驗(yàn)的人士。李又欣自豪地表示:綠葉制藥聘請了8位資深的海外專家,有著最強(qiáng)的外部科學(xué)顧問團(tuán)隊(duì),包括臨床專家、制劑專家和前FDA專家等。他們希望,通過全力攻關(guān)所研發(fā)出的利培酮微球,能夠搶占20%~40%的市場份額。

  而除了美國之外,綠葉制藥還將致力于在歐洲和日本獲得利培酮微球的上市批準(zhǔn)。

   經(jīng)驗(yàn)三:在硬基礎(chǔ)上“交鋒”

  面對以嚴(yán)格和苛刻著稱的FDA,不少企業(yè)望而生畏,而綠葉制藥作為勇者,在利培酮微球的注冊過程中,之所以能一路“過五關(guān)斬六將”,用李又欣的話來說,是因?yàn)椤坝袌?jiān)實(shí)的基礎(chǔ),足夠的理由”,不報(bào)僥幸心理,不存在運(yùn)氣成分。

  一般來說,在美國進(jìn)行的臨床研究包括一期探索性研究和三期驗(yàn)證性研究?!盎谇捌诘膭游飳?shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),我們認(rèn)為,后續(xù)的臨床試驗(yàn)只要做一期就夠了,沒有必要做三期。”李又欣補(bǔ)充說,如果做三期臨床,還要多花3年時間,多投入幾千萬元。

  最初在與FDA討論臨床試驗(yàn)方案時,綠葉制藥提出只做PK臨床,不做三期大臨床的想法,F(xiàn)DA認(rèn)為數(shù)據(jù)支持不夠充分,不同意。之后,面對綠葉制藥及時提交的補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),F(xiàn)DA當(dāng)場改變了態(tài)度:May or may not, depend on the results of BE study(做或不做取決于生物等效性試驗(yàn))。

  2013年初,利培酮微球注射劑(LY03004)正式在美國開展一期臨床研究,到今年5月完成的試驗(yàn)結(jié)果也向FDA交出了一份滿意的答卷——

  在一項(xiàng)單劑量多次試驗(yàn)中,108名精神分裂癥和╱或分裂情感性障礙患者連續(xù)5次(每兩周1次)接受25.0毫克LY 03004或已上市微球藥品(對照藥品)的注射。結(jié)果顯示,LY 03004在第一次用藥后兩周即達(dá)穩(wěn)態(tài)血漿濃度;而對照藥品則在第一次用藥后4周才能達(dá)到。另外,依照美國FDA驗(yàn)證生物等效的標(biāo)準(zhǔn)方法,這項(xiàng)關(guān)鍵性研究證實(shí)了在第5次用藥后,LY 03004的藥代動力學(xué)主要指標(biāo)與對照藥品相比在穩(wěn)態(tài)時達(dá)到生物等效。

  在一項(xiàng)多劑量單次注射試驗(yàn)中,32名美國精神分裂癥和╱或分裂情感性障礙患者接受25.0毫克或50.0毫克LY 03004或已上市的微球藥品(對照藥品)的注射。結(jié)果顯示,LY 03004在注射后第1日即開始釋放藥物,約在第14天便可達(dá)到血藥峰濃度水平;而對照藥品在單次注射之后僅釋放少量藥物,此后21天內(nèi)藥物釋放亦非常有限,約在第32天才能達(dá)到血藥峰濃度水平。結(jié)果顯示,有別于對照藥品,患者在首次注射LY 03004后3周毋須再服用口服制劑。

  基于這幾項(xiàng)關(guān)鍵性的一期臨床研究結(jié)果,9月10日,綠葉制藥前往美國,與FDA再次充分討論了試驗(yàn)結(jié)果以及后續(xù)工作,并達(dá)成一致。會后,很快收到了文中開頭提及的郵件,這封郵件即是對9月10日綠葉制藥與FDA會議達(dá)成一致的正式確認(rèn)文字。

  李又欣在談及經(jīng)驗(yàn)時強(qiáng)調(diào),由于利培酮微球制劑創(chuàng)新具有一定的難度,也缺乏仿制產(chǎn)品,LY 03004填補(bǔ)了這個空白,同時解決了臨床產(chǎn)品的缺陷,F(xiàn)DA也希望有更多的抗精神疾病新藥上市。因此,只要你提出的方案科學(xué)、合理、可行,有足夠的證據(jù)證明不會增加產(chǎn)品的安全風(fēng)險(xiǎn),在提高療效的同時能降低毒副作用,F(xiàn)DA雖然嚴(yán)格,卻并不會刻板地畫出條條框框,一切都基于科學(xué)性。

  目前,綠葉制藥正在積極準(zhǔn)備利培酮微球的NDA材料。在李又欣看來,后面的工作量更大,因?yàn)榫G葉制藥的長效及緩控釋制劑的井噴期即將到來,后續(xù)有3個產(chǎn)品的NDA可能接踵而至?!拔覀冇?jì)劃明年下半年提交利培酮微球的NDA,至于是不是國內(nèi)第一個申報(bào)FDA,是不是第一個獲得FDA批準(zhǔn),都不是我們所關(guān)注的?!弊鳛檠邪l(fā)者的李又欣表示,綠葉制藥所思所想的,只是做好自己的事。

(責(zé)任編輯:)

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