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　　9月21日，大洋彼岸的一封電子郵件發(fā)至綠葉制藥集團(tuán)的郵箱，這封郵件來自美國食品藥品管理局(FDA)。看到信上赫然寫明的“The Agency indicated that BE study can be used to support a 505 b(2) submission without additional clinical trials”，身為綠葉制藥集團(tuán)副總裁的李又欣既激動又平靜。激動的是研發(fā)工作又傳捷報(bào)，F(xiàn)DA正式確認(rèn)綠葉制藥的利培酮微球注射劑（LY03004）不需再進(jìn)行任何臨床試驗(yàn)，可在美提交新藥申請（NDA）；平靜的是，這個結(jié)果又在意料之中，因?yàn)榍捌诰G葉制藥已經(jīng)開展了大量嚴(yán)格且扎實(shí)的工作。

　　據(jù)悉，這是FDA首次向我國藥企敞開獲準(zhǔn)提交NDA的大門，LY03004成為目前我國創(chuàng)新藥在FDA申報(bào)之路上走得最遠(yuǎn)的一個。其在最終獲FDA批準(zhǔn)漸進(jìn)過程中所展示的“中國功夫”，或許值得業(yè)內(nèi)借鑒。

　 　經(jīng)驗(yàn)一：在高平臺上“造藥”

　　綠葉制藥從2000年開始介入創(chuàng)新制劑領(lǐng)域，是國內(nèi)最早進(jìn)入該領(lǐng)域的企業(yè)之一。創(chuàng)新制劑具有技術(shù)難度大、臨床風(fēng)險(xiǎn)低、臨床價值高等特點(diǎn)，綠葉制藥根據(jù)自己的特點(diǎn)和發(fā)展戰(zhàn)略，將創(chuàng)新制劑中的微球制劑作為10余年來“主攻”目標(biāo)之一。

　　由于存在較高的技術(shù)壁壘，微球的關(guān)鍵技術(shù)仍掌握在歐美和日本等發(fā)達(dá)國家之手。目前，在全球上市的10余個微球制劑品種中，仍缺乏我國產(chǎn)品的“身影”。作為綠葉制藥的研發(fā)總負(fù)責(zé)人，李又欣認(rèn)為，制約我國創(chuàng)新制劑發(fā)展的瓶頸之一，就在于缺乏高水準(zhǔn)的技術(shù)平臺，為此綠葉制藥一直致力于打造長效緩釋微球制劑技術(shù)平臺。

　　經(jīng)過10余年的積淀，綠葉制藥的研發(fā)團(tuán)隊(duì)成功建立了長效緩控釋技術(shù)平臺，掌握了一系列核心關(guān)鍵技術(shù)，研究水平處于國內(nèi)一流，在國際上亦頗具競爭力。這一技術(shù)平臺包括了從微球制劑的基礎(chǔ)研究到中試等各個環(huán)節(jié)。特別值得一提的是，為了打破高端輔料依賴國外進(jìn)口的局面，綠葉制藥突破了注射級微球輔料的精制技術(shù)，完成4類合成磷脂的中試試驗(yàn)；同時自主研發(fā)了微球生產(chǎn)的關(guān)鍵設(shè)備，建成了微球中試車間，其產(chǎn)量接近大生產(chǎn)，一舉克服了中試和輔料這兩大制約我國長效緩控釋制劑成果轉(zhuǎn)化的瓶頸。

　　2014年，依托于綠葉制藥建立的國內(nèi)首個“長效和靶向制劑國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室”通過科技部的驗(yàn)收，這也足以證明綠葉制藥在長效緩控釋制劑研發(fā)領(lǐng)域的不俗實(shí)力。李又欣介紹，目前，綠葉制藥在研的6個微球制劑中有3個為國際首創(chuàng)，其他項(xiàng)目也均為對國際重大產(chǎn)品的改進(jìn)，不少項(xiàng)目被列入“重大新藥創(chuàng)制”國家科技重大專項(xiàng)。

　　“好馬還要配好鞍”，高技術(shù)平臺如何與產(chǎn)品對接？綠葉制藥發(fā)現(xiàn)，微球制劑技術(shù)在慢性疾病如糖尿病，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如帕金森病、阿爾茨海默病、精神分裂癥等需要長期給藥的疾病領(lǐng)域應(yīng)用看好，能夠一箭雙雕——解決用藥依從性并提高療效。于是，他們揚(yáng)長避短，選擇了產(chǎn)品生命周期更長、更新?lián)Q代更慢的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療藥物，作為微球制劑平臺上的“造藥”目標(biāo)。

　　精神分裂癥是一種嚴(yán)重的精神障礙，具有思維中斷，影響語言、觀念和自我認(rèn)知的特征。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì)，全球有超過2100萬人受到精神分裂癥的困擾。在抗精神分裂癥藥物中，利培酮屬多巴胺D2拮抗劑，最初由美國強(qiáng)生公司旗下的楊森開發(fā)，專利到期之后有多個仿制藥上市。2003年，強(qiáng)生研發(fā)上市了兩周給藥一次的利培酮微球制劑，即使在抗精神病藥物市場份額縮減的形勢下，其2014年的全球銷售額仍高達(dá)11.9億美元。該產(chǎn)品的優(yōu)勢是能很好地控制癥狀，具有良好的耐受性。但是，它本身亦有硬傷：首次注射后有3周左右?guī)缀鯖]有藥物釋放，必須口服利培酮給予補(bǔ)充，而精神分裂癥患者的用藥依從性本來就不佳。

　　針對這一缺陷，綠葉制藥在微球技術(shù)平臺上，研發(fā)了無藥物遲釋期、起效迅速、療效更穩(wěn)定的利培酮微球注射劑（LY03004），兩周給藥1次，之后可迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，毋須再服用口服制劑，優(yōu)化了臨床治療方案，有效提高了患者的依從性。

　 　經(jīng)驗(yàn)二：在嚴(yán)法規(guī)下“尋路”

　　綠葉制藥在微球技術(shù)平臺上的耕耘，目的并不僅僅滿足于馳騁國內(nèi)市場。這一創(chuàng)新型企業(yè)的美好愿景是：以創(chuàng)新和國際化為方向，力爭2020年成為世界100強(qiáng)的國際性專業(yè)制藥企業(yè)。在這一愿景下，放眼全球，進(jìn)軍國際市場成為必然的選擇。李又欣表示：“綠葉制藥目前離世界百強(qiáng)仍有差距，但實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)不僅僅體現(xiàn)在銷售額上，更重要的是看有沒有創(chuàng)新藥物在國際主流市場注冊和銷售，如美國、歐盟和日本市場代表著制藥行業(yè)技術(shù)和質(zhì)量的最高水平，如果我們能啃下這3塊硬骨頭，成功注冊，其他的市場將都不成問題?！?

　　對于啃下FDA，綠葉制藥早有“野心”。然而，在業(yè)內(nèi)人士看來，中國藥企要通過FDA的批準(zhǔn)，成功進(jìn)入美國市場荊棘載途。雖然綠葉制藥早有旗下的血脂康先行探路，但傳統(tǒng)藥和化藥的不同“路數(shù)”，使得利培酮微球的挺進(jìn)又缺乏可以完全復(fù)制的模板。

　　自1984年美國國會通過了《藥品價格競爭和專利期修正案》（Hatch-Waxman Amendment）以來，美國的新藥申報(bào)可以選擇3種途徑：一是505(b)(1)途徑，要求申請包含完整的安全性和有效性研究數(shù)據(jù)；二是505(b)(2)途徑，包含完整的安全和有效性報(bào)告，但部分信息可以來源于非申請者開展的公開研究結(jié)果，如發(fā)表的文獻(xiàn)；三是505(b)(j)途徑，申報(bào)內(nèi)容包括和已上市參比藥物有著完全相同的活性成分、劑型、規(guī)格、給藥途徑、標(biāo)簽、劑量和適應(yīng)證等。前兩者稱為新藥申請（NDA），后者稱為簡略新藥申請（ANDA）。

　　一般情況下，新化學(xué)分子實(shí)體（NCE）的申報(bào)通過505(b)(1)途徑，而絕大部分的505(b)(2)申報(bào)是那些已經(jīng)上市且失去市場獨(dú)占期的藥物，包括新適應(yīng)證、已批準(zhǔn)活性成分的新組合、新制劑、劑型、規(guī)格、給藥途徑或給藥方案的變化等。

　　走505(b)(2)的申報(bào)途徑，在李又欣看來，具有許多優(yōu)勢，能夠成為利培酮微球進(jìn)軍FDA的可選擇之路：其一，一些療效和安全性數(shù)據(jù)可以來源于FDA已批準(zhǔn)的藥物或者已發(fā)表的文獻(xiàn)，由此可省去或減少與參比藥物對比的臨床試驗(yàn)，明顯減少研發(fā)成本和縮短研發(fā)時間；其二，505(b)(2)申請一經(jīng)批準(zhǔn)可獲得一定時間的市場獨(dú)占期，不僅遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于ANDA的180天（首仿），還有定價和營銷（無仿制藥競爭）的優(yōu)勢，商業(yè)回報(bào)可大大提高；其三，505(b)(2)申報(bào)擁有自主知識產(chǎn)權(quán)，技術(shù)壁壘高，可以作為仿制藥廠家搶占市場的手段之一。

　　正是瞄準(zhǔn)了這樣一個切入點(diǎn)，綠葉制藥將利培酮微球推上了進(jìn)軍FDA之路，幕后有一支100人左右的團(tuán)隊(duì)為之努力。他們深諳，要想成功，一切都必須高標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)要求：在研發(fā)立項(xiàng)階段，綠葉制藥聘請國際權(quán)威咨詢機(jī)構(gòu)，對項(xiàng)目的前景和可行性進(jìn)行預(yù)測；針對國內(nèi)藥物開發(fā)后期人才欠缺的現(xiàn)狀，從海外網(wǎng)羅具有工業(yè)界背景的優(yōu)秀人才；成立了專門的注冊團(tuán)隊(duì)，包括很多熟識FDA政策、具有國際注冊一線經(jīng)驗(yàn)的人士。李又欣自豪地表示：綠葉制藥聘請了8位資深的海外專家，有著最強(qiáng)的外部科學(xué)顧問團(tuán)隊(duì)，包括臨床專家、制劑專家和前FDA專家等。他們希望，通過全力攻關(guān)所研發(fā)出的利培酮微球，能夠搶占20%~40%的市場份額。

　　而除了美國之外，綠葉制藥還將致力于在歐洲和日本獲得利培酮微球的上市批準(zhǔn)。

　 　經(jīng)驗(yàn)三：在硬基礎(chǔ)上“交鋒”

　　面對以嚴(yán)格和苛刻著稱的FDA，不少企業(yè)望而生畏，而綠葉制藥作為勇者，在利培酮微球的注冊過程中，之所以能一路“過五關(guān)斬六將”，用李又欣的話來說，是因?yàn)椤坝袌?jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，足夠的理由”，不報(bào)僥幸心理，不存在運(yùn)氣成分。

　　一般來說，在美國進(jìn)行的臨床研究包括一期探索性研究和三期驗(yàn)證性研究?！盎谇捌诘膭游飳?shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，我們認(rèn)為，后續(xù)的臨床試驗(yàn)只要做一期就夠了，沒有必要做三期。”李又欣補(bǔ)充說，如果做三期臨床，還要多花3年時間，多投入幾千萬元。

　　最初在與FDA討論臨床試驗(yàn)方案時，綠葉制藥提出只做PK臨床，不做三期大臨床的想法，F(xiàn)DA認(rèn)為數(shù)據(jù)支持不夠充分，不同意。之后，面對綠葉制藥及時提交的補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA當(dāng)場改變了態(tài)度：May or may not, depend on the results of BE study(做或不做取決于生物等效性試驗(yàn)）。

　　2013年初，利培酮微球注射劑（LY03004）正式在美國開展一期臨床研究，到今年5月完成的試驗(yàn)結(jié)果也向FDA交出了一份滿意的答卷——

　　在一項(xiàng)單劑量多次試驗(yàn)中，108名精神分裂癥和╱或分裂情感性障礙患者連續(xù)5次（每兩周1次）接受25.0毫克LY 03004或已上市微球藥品（對照藥品）的注射。結(jié)果顯示，LY 03004在第一次用藥后兩周即達(dá)穩(wěn)態(tài)血漿濃度；而對照藥品則在第一次用藥后4周才能達(dá)到。另外，依照美國FDA驗(yàn)證生物等效的標(biāo)準(zhǔn)方法，這項(xiàng)關(guān)鍵性研究證實(shí)了在第5次用藥后，LY 03004的藥代動力學(xué)主要指標(biāo)與對照藥品相比在穩(wěn)態(tài)時達(dá)到生物等效。

　　在一項(xiàng)多劑量單次注射試驗(yàn)中，32名美國精神分裂癥和╱或分裂情感性障礙患者接受25.0毫克或50.0毫克LY 03004或已上市的微球藥品（對照藥品）的注射。結(jié)果顯示，LY 03004在注射后第1日即開始釋放藥物，約在第14天便可達(dá)到血藥峰濃度水平；而對照藥品在單次注射之后僅釋放少量藥物，此后21天內(nèi)藥物釋放亦非常有限，約在第32天才能達(dá)到血藥峰濃度水平。結(jié)果顯示，有別于對照藥品，患者在首次注射LY 03004后3周毋須再服用口服制劑。

　　基于這幾項(xiàng)關(guān)鍵性的一期臨床研究結(jié)果，9月10日，綠葉制藥前往美國，與FDA再次充分討論了試驗(yàn)結(jié)果以及后續(xù)工作，并達(dá)成一致。會后，很快收到了文中開頭提及的郵件，這封郵件即是對9月10日綠葉制藥與FDA會議達(dá)成一致的正式確認(rèn)文字。

　　李又欣在談及經(jīng)驗(yàn)時強(qiáng)調(diào)，由于利培酮微球制劑創(chuàng)新具有一定的難度，也缺乏仿制產(chǎn)品，LY 03004填補(bǔ)了這個空白，同時解決了臨床產(chǎn)品的缺陷，F(xiàn)DA也希望有更多的抗精神疾病新藥上市。因此，只要你提出的方案科學(xué)、合理、可行，有足夠的證據(jù)證明不會增加產(chǎn)品的安全風(fēng)險(xiǎn)，在提高療效的同時能降低毒副作用，F(xiàn)DA雖然嚴(yán)格，卻并不會刻板地畫出條條框框，一切都基于科學(xué)性。

　　目前，綠葉制藥正在積極準(zhǔn)備利培酮微球的NDA材料。在李又欣看來，后面的工作量更大，因?yàn)榫G葉制藥的長效及緩控釋制劑的井噴期即將到來，后續(xù)有3個產(chǎn)品的NDA可能接踵而至?！拔覀冇?jì)劃明年下半年提交利培酮微球的NDA，至于是不是國內(nèi)第一個申報(bào)FDA，是不是第一個獲得FDA批準(zhǔn)，都不是我們所關(guān)注的?！弊鳛檠邪l(fā)者的李又欣表示，綠葉制藥所思所想的，只是做好自己的事。

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