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       編者按

       2018年1月23日，中央全面深化改革領(lǐng)導(dǎo)小組第二次會議審議通過了《關(guān)于改革完善仿制藥供應(yīng)保障及使用政策的若干意見》。會議提出，“改革要突出重點，攻克難點，在破除各方面體制機制弊端、調(diào)整深層次利益格局上再拿下一些硬任務(wù)?！?/p>

       2018年是貫徹黨的十九大精神的開局之年，也是改革開放40周年，做好改革攻堅工作意義重大。對于中國仿制藥來說，其發(fā)展所面臨的挑戰(zhàn)都有哪些？深層次利益格局究竟如何？在重點和難點方面，患者未被充分滿足的訴求又將如何實現(xiàn)？

       依循上述會議列舉的改革線索，追溯過往的改革進(jìn)程，我們試圖從產(chǎn)業(yè)、醫(yī)改和患者需求三個層面，對中國仿制藥做一點深入思考。本文為“仿制藥供應(yīng)保障踏上新征程”系列報道第一篇，后續(xù)報道敬請關(guān)注。

       中國醫(yī)藥報記者 馬茗舒 報道  “改革完善仿制藥供應(yīng)保障及使用政策，要從群眾需求出發(fā)，把臨床必需、療效確切、供應(yīng)短缺、防治重大傳染病和罕見病、處置突發(fā)公共衛(wèi)生事件、兒童用藥等作為重點，促進(jìn)仿制藥研發(fā)創(chuàng)新，提升質(zhì)量療效，提高藥品供應(yīng)保障能力，更好保障廣大人民群眾用藥需求?！?/p>

       ——中央全面深化改革領(lǐng)導(dǎo)小組第二次會議要求

       得益于政策的推動，近三年來，中國仿制藥質(zhì)量提升工作獲得了前所未有的加速度。

       對企業(yè)來說，越來越多的制藥企業(yè)開始意識到人才、技術(shù)以及管理產(chǎn)業(yè)上下游的重要性，但他們更加清楚地知道，決定自身能否在這場比賽中勝出有兩個關(guān)鍵要素：其一是資源投入的限度；其二是對監(jiān)管規(guī)則的把握。

       對監(jiān)管者而言，能否借此機會實現(xiàn)對中國仿制藥的重塑有三個問題等待回答：如何平衡技術(shù)要求尺度與產(chǎn)業(yè)發(fā)展水平？如何平穩(wěn)換擋、擠壓中國仿制藥的歷史泡沫？如何創(chuàng)造可持續(xù)和更加有序的政策環(huán)境？這些問題無解還是有解，最終取決于人。

       集體“補課”

       仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價是提升仿制藥質(zhì)量工作推進(jìn)的第一站。而在3年前，這項工作被許多人認(rèn)為是一個幾乎不可能完成的任務(wù)。

       首先是鮮有企業(yè)能說清到底應(yīng)該怎么做。主張用溶出方法評價藥品質(zhì)量一致性的企業(yè)，看中溶出方式的成本低、周期短，認(rèn)為主張開展BE（生物等效性試驗）是不顧產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀的行為，徒增企業(yè)負(fù)擔(dān)；主張用BE方式評價仿制藥的企業(yè)，則意識到這一輪評價不僅看中質(zhì)量，還重視療效，而BE是目前科學(xué)界公認(rèn)的金標(biāo)準(zhǔn)。

       此外，企業(yè)還有操不完的心：有可選參比制劑但不知道如何抉擇的，糾結(jié)；沒有參比制劑不知道該怎么辦的，困惑；臨床試驗資源有限，單個試驗費用暴漲至500萬元起步，無助；時間短、任務(wù)重、投入大，不知做何取舍，艱難；對后續(xù)配套優(yōu)惠政策全然未知，茫然。

       當(dāng)時的外部政策環(huán)境也不明朗：時值審評審批積壓解決的初期，承諾給企業(yè)一致性評價品種的綠色通道仍顯“擁擠”；而“7·22自查核查”帶給行業(yè)對臨床試驗數(shù)據(jù)真實性的反思，也增加了企業(yè)鑒別合作伙伴的難度。

       于是，觀望成了彼時在中國仿制藥生產(chǎn)企業(yè)中最常見的態(tài)度。

    某制藥企業(yè)藥品生產(chǎn)車間/攝影 落楠  

       明顯的轉(zhuǎn)變出現(xiàn)在2016年5月底。

       繼2016年3月《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》發(fā)布以后，國家食藥監(jiān)總局經(jīng)過充分征求意見，從評價對象和實施階段、參比制劑的選擇和確定、研究內(nèi)容、評價程序、復(fù)檢和核查、保障措施等六個方面細(xì)化落實相關(guān)要求。隨后，國家食藥監(jiān)總局輾轉(zhuǎn)8個省市開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價培訓(xùn)。在培訓(xùn)問答環(huán)節(jié)，企業(yè)最希望監(jiān)管者明確的話題是關(guān)于參比制劑的選擇和認(rèn)定、豁免臨床的標(biāo)準(zhǔn)等具體操作。

       這些訴求在一定程度上也推動了監(jiān)管制度的完善：企業(yè)希望監(jiān)管者在最短時間內(nèi)拿出成熟的配套規(guī)則，國家食藥監(jiān)總局加快應(yīng)對，在隨后的數(shù)月里發(fā)布了近40項指導(dǎo)原則和輔助政策。

       “應(yīng)該說，通過這兩年多的努力，國家食藥監(jiān)總局已經(jīng)給出了較為充分的解決方案”，同寫意論壇發(fā)起人程增江說，“比如分撥分批給出了參比制劑的選擇范圍，讓企業(yè)知道如何下手；通過給出BE備案的管理辦法，極大拓展了臨床試驗資源，一定程度上降低了企業(yè)開展BE試驗的成本等等”。

       另一位供職于CRO（合同研發(fā)組織）、主要從事藥學(xué)研究工作的項目負(fù)責(zé)人也認(rèn)可國家食藥監(jiān)總局在推進(jìn)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價過程中所付出的努力，“特別是針對參比制劑一次性進(jìn)口問題，可以說是想到了企業(yè)的前頭”。但他也表示，企業(yè)與監(jiān)管部門仍需加強溝通，以免在對政策的理解上存在偏差。以參比制劑備案和推薦程序文件為例，官方文件在大量篇幅描述如何備案后，提醒企業(yè)注意“原則上應(yīng)選擇公布的參比制劑開展一致性評價”，但不少著急的企業(yè)以為備案即許可，提前動手造成了不必要的時間和物質(zhì)損失。

       中國化學(xué)制藥工業(yè)協(xié)會執(zhí)行會長潘廣成用兩個“非?！毙稳荽朔ぷ鞯囊饬x：“把仿制藥的質(zhì)量搞上去，對于整個醫(yī)藥衛(wèi)生事業(yè)和全民健康來說，都是非常非常重要的。”

       窗口機遇

       除了首批被列入仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的口服固體制劑基本藥物外，未收錄在國家基本藥物目錄中的口服固體制劑和注射劑也分別獲得了質(zhì)量提升的時間表。在這個時間窗口中，仿制藥市場的格局也將被重新塑造。

       最早明確將以“淘汰”的形式被重塑的項目當(dāng)屬那些有注冊但無生產(chǎn)的產(chǎn)品批號。2012年的數(shù)據(jù)顯示，我國批準(zhǔn)上市的化學(xué)藥品有7000種，但批準(zhǔn)文號多達(dá)12.1萬個。

       對于大量存在的有注冊但無生產(chǎn)的產(chǎn)品批號，2018年的到來意味著與其“作別”的倒計時已經(jīng)啟動。市場的反應(yīng)也很誠實，“前幾年還有人把轉(zhuǎn)讓文號當(dāng)成大生意來做，如今已經(jīng)非常困難了”，一位企業(yè)負(fù)責(zé)人告訴記者。

       多年沉睡休眠的藥品批準(zhǔn)文號淘汰機制或?qū)⑼ㄟ^建立藥品品種檔案實現(xiàn)。對于藥品檔案，企業(yè)需要建立“工藝、處方、原輔料包材……上市后安全信息、生產(chǎn)工藝變化等信息的數(shù)據(jù)庫”。也就是說，對藥品全生命周期強化管理，提升了對批準(zhǔn)文號日常維護的成本，企業(yè)再也不能將其視作“躺著睡覺就能賺錢”的資產(chǎn)了。

       而確保退出機制能夠順利建立的必要條件是國家正在深化推進(jìn)的供給側(cè)結(jié)構(gòu)性改革。“淘汰落后產(chǎn)能促進(jìn)供給側(cè)結(jié)構(gòu)性改革，有利于制藥產(chǎn)業(yè)整體健康持續(xù)發(fā)展”，中國外商投資企業(yè)協(xié)會藥品研制和開發(fā)行業(yè)委員會（RDPAC）市場準(zhǔn)入總監(jiān)朱波介紹。

       另一個已經(jīng)被重塑的是仿制藥研發(fā)人才的市場價值及其背后技術(shù)能力的商業(yè)價值。

       “仿制藥一致性評價工作開展以來，藥物分析、制劑工藝和臨床試驗崗位人才的需求量巨大，薪酬漲幅通常在20%~30%，大型藥企還會更多一點”，一位高級獵頭告訴記者，“前些年國內(nèi)對這塊不夠重視，導(dǎo)致人才稀缺”。

       具體到崗位，有5年以上相關(guān)經(jīng)驗、可以獨立承擔(dān)科研項目的人才是企業(yè)最為迫切需要的，一個不可回避的偏好是“最好有海外相關(guān)背景”。

       程增江也提到各大企業(yè)對相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員的渴望，“爭奪非常厲害”。在他看來，能夠幫助企業(yè)攻克如緩控釋劑型等高難度工藝開發(fā)的高端人才是絕對少數(shù)。

       “一些資深的專業(yè)技術(shù)人員已經(jīng)拿到了投資，還有技術(shù)人員則通過給企業(yè)提供咨詢，分享產(chǎn)品的上市后銷售收益?！背淘鼋榻B說。

       為了滿足國內(nèi)仿制藥生產(chǎn)企業(yè)的巨大技術(shù)需求，一些企業(yè)專門做起了“產(chǎn)品技術(shù)包”的生意，他們將從國外仿制藥廠購買到的技術(shù)轉(zhuǎn)讓給國內(nèi)企業(yè)，以方便后者探索符合國內(nèi)生產(chǎn)條件和原輔料性質(zhì)的制劑工藝，“價格視產(chǎn)品開發(fā)難度而定，一般在數(shù)十萬美元，有的可高達(dá)數(shù)百萬美元”。

       隨著仿制藥質(zhì)量提升節(jié)奏的加快，影響制劑工藝的原料、輔料甚至制藥機械都將成為被“關(guān)聯(lián)重塑”的對象。

       “中國是原料藥生產(chǎn)和出口大國，我們特別期望在產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整的過程中，推動原料藥和制劑的一體化發(fā)展，這樣能夠發(fā)揮我國的比較優(yōu)勢?！迸藦V成表示，國家食藥監(jiān)總局推行原輔料關(guān)聯(lián)審批，這一做法與國際接軌，能夠帶動原輔藥質(zhì)量的提升。

       “提高仿制藥質(zhì)量，很重要的一點是要把藥用輔料搞上去。輔料質(zhì)量不過關(guān)，制劑質(zhì)量也很難過關(guān)?！迸藦V成說，近年來國產(chǎn)藥用輔料質(zhì)量有了一定的提升，但高端輔料仍被進(jìn)口產(chǎn)品壟斷，“我們希望能夠和企業(yè)一起努力，改變目前我國藥用輔料品種有限的產(chǎn)業(yè)格局?！?/p>

       此外，制藥裝備也對提升仿制藥質(zhì)量舉足輕重?！敖┠辏瑖鴥?nèi)企業(yè)紛紛去日本、德國購買先進(jìn)的制藥裝備，那些能夠做到信息化、自動化的裝備，對于仿制藥質(zhì)量的確是有力的保證?！迸藦V成提請制藥裝備企業(yè)重視仿制藥質(zhì)量提升這一窗口機遇。

       “硬任務(wù)”

       2017年12月底，首批17個品規(guī)仿制藥率先沖線，通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價。

       多位企業(yè)負(fù)責(zé)人表示，首批通過的產(chǎn)品讓行業(yè)既看到希望，同時也感到時間緊迫和資源緊張。

       眼前需要解決的硬任務(wù)是持續(xù)備受關(guān)注的參比制劑的可獲得性問題。

       對此，朱波建議，應(yīng)“確保參比制劑作為質(zhì)量標(biāo)桿在一定時期內(nèi)的可及性，以有利于一致性評價工作的順利進(jìn)行，確?；颊哂盟幇踩薄?/p>

       此外，部分企業(yè)希望能夠進(jìn)一步完善法規(guī)條文間的銜接。一個被廣泛討論的例子是，以西南地區(qū)某藥企為例，該企業(yè)擬開發(fā)一種仿制藥，其臨床需求一年不足4萬片。該企業(yè)在擬定試驗規(guī)模時發(fā)現(xiàn)了兩種不同的依據(jù)：一種要求是按照商業(yè)化生產(chǎn)量開展研究，即4萬片；另一種要求則是按照最低10萬片開展研究。究竟采用哪種方式，企業(yè)陷入兩難選擇。

       對企業(yè)來說，練好內(nèi)功最為重要。“產(chǎn)業(yè)的機會和企業(yè)的機會未必一致”，程增江說，如今的產(chǎn)業(yè)發(fā)展充滿驚喜，只要技術(shù)過硬，“今天的小公司可能就是明天的領(lǐng)軍者”。

（責(zé)任編輯：郭思男）

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