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　　1. 什么是遺傳性大皰性表皮松解癥？

　　遺傳性大皰性表皮松解癥（hereditary epidermolysis bullosa，EB）是一組以皮膚脆性增加為主要表現(xiàn)，伴有多系統(tǒng)嚴(yán)重并發(fā)癥的一組罕見遺傳性皮膚病。皮膚脆性增加指的是皮膚或者黏膜在正常人不會出現(xiàn)損傷的輕度外力作用下即會導(dǎo)致皮膚組織出現(xiàn)破損、水皰或者大皰改變。由于該病患兒皮膚猶如蝴蝶翅膀般脆弱，因此遺傳性大皰性表皮松解癥患兒又被稱為蝴蝶寶貝。根據(jù)不同的臨床表現(xiàn)特點，遺傳性大皰性表皮松解癥分為單純型、交界型、營養(yǎng)不良型以及Kindler 綜合征。

　　2. 這個病最?；蜃钤鐣霈F(xiàn)哪些異常？這個病最常出現(xiàn)什么癥狀和體征？

　　遺傳性大皰性表皮松解癥通常在出生的時候就會表現(xiàn)出癥狀，最常見的是出生即可發(fā)現(xiàn)下肢脛前至足背（或者其他部位）大片皮膚缺失，之后全身反復(fù)在摩擦部位出現(xiàn)水皰、大皰及皮膚糜爛。遺傳性大皰性表皮松解癥的不同亞型之間臨床表現(xiàn)差異較大，根據(jù)皮膚組織電鏡的檢查，以皮膚水皰裂隙所在的位置，將遺傳性大皰性表皮松解癥分為單純型、交界型、營養(yǎng)不良型以及Kindler 綜合征。各種不同亞型臨床嚴(yán)重程度差別較大，疾病特點有較大差異。

　　（1） 單純型遺傳性大皰性表皮松解癥：電鏡下皮膚水皰的裂隙位于基底細(xì)胞層胞漿內(nèi)，在半橋粒結(jié)構(gòu)上方（基底細(xì)胞型），或者位于皮膚基底細(xì)胞以上（基底層上型）。單純型遺傳性大皰性表皮松解癥的臨床表現(xiàn)通常較輕，一般較少出現(xiàn)皮膚外并發(fā)癥，不會導(dǎo)致手足并指及食管黏膜狹窄等表現(xiàn)，通常不會影響患者的預(yù)期壽命。單純型遺傳性大皰性表皮松解癥患者主要表現(xiàn)為出生時或者出生不久出現(xiàn)摩擦部位的水皰、大皰，多數(shù)伴有愈合后皮膚色素沉著或者色素脫失，但是通常不產(chǎn)生明顯瘢痕或者皮膚萎縮。口腔黏膜可以受累及，但是通常不嚴(yán)重，多數(shù)不會的導(dǎo)致食管狹窄。指甲及毛發(fā)受累往往較少或者較輕，通常僅會有輕度甲營養(yǎng)不良、厚甲，以及輕度的毛發(fā)稀疏。

　?。?） 交界型遺傳性大皰性表皮松解癥：電鏡下皮膚水皰的裂隙位于基底膜帶的透明板中，即半橋粒下及致密板上面。交界型遺傳性大皰性表皮松解癥臨床表現(xiàn)通常較重，最嚴(yán)重類型為致死型交界型遺傳性大皰性表皮松解癥，為層粘連蛋白 . 332（laminin . 332）完全缺失導(dǎo)致，患兒通常在出生兩年內(nèi)死亡。交界型遺傳性大皰性表皮松解癥患者多數(shù)出生后出現(xiàn)大面積皮膚水皰、糜爛或者表皮缺失，水皰愈合后可以出現(xiàn)皮膚萎縮或者增生性瘢痕。患者可以出現(xiàn)大片毛發(fā)脫失、甲脫落、牙釉質(zhì)發(fā)育不良、喉部狹窄、泌尿道梗阻、眼部翼狀胬肉、肌肉萎縮或肌營養(yǎng)不良等表現(xiàn)。

　?。?） 營養(yǎng)不良型遺傳性大皰性表皮松解癥：電鏡下皮膚水皰裂隙位于基底膜帶致密板下面。營養(yǎng)不良型遺傳性大皰性表皮松解癥根據(jù)遺傳模式分為兩種類型，一種為常染色體顯性遺傳，另一種為常染色體隱性遺傳，均為COL7A1 基因突變所致。其中顯性營養(yǎng)不良型遺傳性大皰性表皮松解癥表現(xiàn)通常較輕，疾病并發(fā)癥較少；而隱性營養(yǎng)不良型遺傳性大皰性表皮松解癥的臨床表現(xiàn)較重，疾病并發(fā)癥較多。患者多數(shù)在出生后出現(xiàn)小腿脛前至足部皮膚缺失，伴有摩擦部位反復(fù)發(fā)作的水皰、大皰，水皰愈合后通常會伴有表皮萎縮，可呈羊皮紙樣外觀?；颊咄ǔ霈F(xiàn)甲脫落，指、趾屈曲、攣縮或者并指，口腔黏膜反復(fù)水皰張口受限，食管黏膜損傷后狹窄，眼部膜狀物增生，便秘或者肛門反復(fù)出血。患者因為大量蛋白丟失，會出現(xiàn)嚴(yán)重營養(yǎng)不良，包括發(fā)育遲緩、第二性征發(fā)育延遲、嚴(yán)重貧血、低蛋白血癥，同時會導(dǎo)致患者更容易出現(xiàn)感染癥狀。此外，由于摩擦部位容易出現(xiàn)傷口反復(fù)遷延不愈，隱性營養(yǎng)不良型遺傳性大皰性表皮松解癥患者通常會在30 歲以后出現(xiàn)鱗狀細(xì)胞癌的風(fēng)險增加，導(dǎo)致患者預(yù)期壽命遠(yuǎn)低于正常人群。

　　（4） Kindler 綜合征：水皰的裂隙可以發(fā)生在不同層次，裂隙位置不固定。患者一般在出生不久后出現(xiàn)摩擦性水皰及大皰，隨著年齡增長，水皰及大皰逐漸減少，皮膚脆性好轉(zhuǎn)，同時皮膚開始出現(xiàn)明顯的光敏反應(yīng)，可以伴有光暴露部位皮膚的異色樣改變。患者通常還會出現(xiàn)水皰愈合后皮膚萎縮、指紋缺失、皮膚輕度并指改變等表現(xiàn)。

　　3. 有確診的方法嗎？怎樣確診？

　　本病通常通過典型的臨床表現(xiàn)即可確診，即出生時或者出生不久出現(xiàn)皮膚脆性增加，水皰及大皰多數(shù)發(fā)生在摩擦部位，不伴有基底皮膚的紅斑或者炎癥?；颊叱霈F(xiàn)各種常見的并發(fā)癥，如手指并指、食管狹窄、甲缺失、增厚或者營養(yǎng)不良，以及陽性家族史。通過一系列化驗可以幫助確診該疾病。

　?。?） 皮膚組織病理檢查可以看到表皮內(nèi)或者表皮下水皰，真皮炎癥細(xì)胞通常較少。

　?。?） 電鏡檢查可以確定皮膚水皰裂隙所在層次，對于遺傳性大皰性表皮松解癥三大亞型的分類的確定具有重要意義。

　　（3） 針對各個不同致病基因編碼的結(jié)構(gòu)蛋白進行免疫熒光染色，可以初步確定可疑致病基因。

　?。?） 19 個遺傳性大皰性表皮松解癥致病基因的致病性突變位點檢測。

　　4. 這個病能治療嗎？怎樣治療？

　　目前遺傳性大皰性表皮松解癥尚無有效的治療手段，主要治療是傷口護理和對癥治療。傷口護理主要是通過對損傷皮膚進行包扎、感染控制及功能鍛煉避免出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。簡單而言，避免劇烈運動、過熱環(huán)境以及過度摩擦是防治皮膚出現(xiàn)損傷的關(guān)鍵；水皰出現(xiàn)后應(yīng)該積極抽吸掉皰液避免水皰擴大；出現(xiàn)感染征象時應(yīng)該積極局部或者系統(tǒng)使用抗生素避免感染加重或者出現(xiàn)敗血癥。在容易反復(fù)摩擦的部位，比如腳踝、膝蓋、肘部、手、足等部位建議進行包扎，避免因為摩擦導(dǎo)致反復(fù)出現(xiàn)水皰。通過大量涂抹潤膚霜對于改善皮膚損傷帶來的干燥和瘙癢有一定幫助；如果皮膚瘙癢過于劇烈，應(yīng)該積極口服止癢藥物來緩解瘙癢，防止因為搔抓帶來的進一步皮膚損傷。

　　遺傳性大皰性表皮松解癥常見的并發(fā)癥包括手指并指、屈曲、攣縮，食管狹窄，泌尿系統(tǒng)梗阻，眼睛偽膜，嚴(yán)重齲齒、牙釉質(zhì)發(fā)育不良，重度貧血，繼發(fā)皮膚鱗狀細(xì)胞癌等。因此，多學(xué)科對癥治療，比如分指手術(shù)、食管黏膜擴張術(shù)等對并發(fā)癥的治療十分重要，可以明顯改善患者的生活質(zhì)量，避免病情進一步惡化。

　　最新研究發(fā)現(xiàn)，對于重癥遺傳性大皰性表皮松解癥類型，如嚴(yán)重泛發(fā)型隱性營養(yǎng)不良型遺傳性大皰性表皮松解癥或交界型遺傳性大皰性表皮松解癥，可以采取異體骨髓移植或者自體細(xì)胞結(jié)合基因治療方法進行治療，部分患者可以達到良好的治療效果。然而這一類治療風(fēng)險較高或者難度極大，因此尚不能常規(guī)在臨床中用于遺傳性大皰性表皮松解癥治療。有關(guān)這一類最新進展信息可以咨詢相關(guān)專業(yè)醫(yī)生。

　　5. 得病后患者需要注意什么？

　　遺傳性大皰性表皮松解癥是一種罕見且嚴(yán)重的遺傳性疾病，許多家長在自己孩子出現(xiàn)遺傳性大皰性表皮松解癥疾病之后會非常無助并且陷入恐慌中。盡早找到相關(guān)專業(yè)醫(yī)生確診，并且加入患者組織十分重要。通過了解疾病的基本知識，參加協(xié)會的專業(yè)護理培訓(xùn)，知曉并發(fā)癥并尋求幫助的方法，以了解疾病的治療進展。緩解過度恐慌情緒，并且樹立積極應(yīng)對遺傳性大皰性表皮松解癥的信心至關(guān)重要。

　　遺傳性大皰性表皮松解癥患兒要盡量避免過熱環(huán)境、過度劇烈摩擦或者劇烈運動來減少新的水皰或者皮膚損傷的出現(xiàn)；避免食用過熱、過硬食物，提倡細(xì)嚼慢咽可以防止食管損傷；注意口腔及牙齒衛(wèi)生來防止嚴(yán)重齲齒的出現(xiàn)。遺傳性大皰性表皮松解癥患者或者家長需要掌握日常的皮膚護理方案，特別是皮膚包扎方法，這樣可以預(yù)防手指并指或者關(guān)節(jié)攣縮的出現(xiàn)。由于遺傳性大皰性表皮松解癥可以出現(xiàn)各個系統(tǒng)的嚴(yán)重并發(fā)癥，因此除了定期到皮膚科進行隨訪指導(dǎo)護理和監(jiān)測各種可能的并發(fā)癥以外，定期到消化科、口腔科、骨科、眼科、肛腸科、泌尿科、手外科等科室進行并發(fā)癥的評估和治療也十分重要。

　　遺傳性大皰性表皮松解癥患兒因為皮膚反復(fù)出現(xiàn)水皰和滲液，會導(dǎo)致蛋白大量丟失，因此患兒往往處于比較嚴(yán)重的營養(yǎng)不良狀態(tài)，表現(xiàn)為低蛋白血癥、發(fā)育遲緩、嚴(yán)重貧血等表現(xiàn)，因此遺傳性大皰性表皮松解癥患兒比一般兒童更需要高熱量營養(yǎng)，提倡給遺傳性大皰性表皮松解癥患者高蛋白飲食，多食用牛奶、肉類及蛋類食品。一定不能因忌諱所謂“發(fā)物”食品而限制患者食用肉類或者高蛋白食物。

　　6. 這個病會影響患者的家人嗎？

　　遺傳性大皰性表皮松解癥存在兩種遺傳模式，即常染色體顯性遺傳或常染色體隱性遺傳。若患者為散發(fā)病例，家族中沒有出現(xiàn)過類似的疾病患者，則遺傳模式需要通過基因檢測確診后可以確定。對先證者進行可疑致病基因突變檢測，通常可以直接利用二代測序方法檢測患者所有19 個遺傳性大皰性表皮松解癥致病基因，確定其致病性突變位點。同時進行家族成員相應(yīng)位點檢測，確定致病性突變位點是否在家族中與臨床表現(xiàn)符合共分離。若檢測結(jié)果為該遺傳性大皰性表皮松解癥類型呈常染色體顯性遺傳模式，則家系中所有患者的子代遺傳概率均為50%；若檢測結(jié)果為該遺傳性大皰性表皮松解癥類型呈常染色體隱性遺傳模式，則患者父母每次生育，子代遺傳遺傳性大皰性表皮松解癥的概率為25%，這種情況下若患者配偶不攜帶相同基因致病性突變，則患者子代為攜帶者，不遺傳該疾病。有再發(fā)風(fēng)險的胎兒，需要進行產(chǎn)前診斷來避免再出現(xiàn)類似疾病。具體流程如下。

　?。?） 確定遺傳性大皰性表皮松解癥先證者的臨床表型和遺傳性大皰性表皮松解癥致病基因的致病性突變位點。

　?。?） 確認(rèn)遺傳方式是常染色體顯性或者隱性遺傳。

　?。?） 在妊娠10～13 周進行絨毛膜穿刺，或者16～20 周進行羊水穿刺，根據(jù)先證者所檢測到的遺傳性大皰性表皮松解癥致病基因突變位點相應(yīng)進行測序，確定是否胎兒為患兒、攜帶者或者完全正?；蛐?。若為患兒，應(yīng)充分告知胎兒雙親，由雙親決定繼續(xù)或者終止妊娠。

　?。?） 當(dāng)懷疑父母雙方之一為常染色體顯性遺傳性大皰性表皮松解癥的致病基因突變位點的生殖細(xì)胞鑲嵌攜帶者時，應(yīng)同樣進行上述產(chǎn)前診斷，確定胎兒是否患病。

　?。?） 植入前產(chǎn)前診斷也是可選擇的方法，由于技術(shù)原因，應(yīng)該在孕一定周數(shù)重復(fù)上述常規(guī)產(chǎn)前診斷，確定植入健康胚胎。

　　7. 這個病對患者今后生活有什么影響？

　　不同類型遺傳性大皰性表皮松解癥的預(yù)后差別較大，輕度單純型遺傳性大皰性表皮松解癥成年后可以幾近痊愈，僅在劇烈活動后手足出現(xiàn)水皰，或者代償性出現(xiàn)輕度掌跖角化表現(xiàn)；而重度遺傳性大皰性表皮松解癥，如嚴(yán)重泛發(fā)型交界型遺傳性大皰性表皮松解癥（既往稱為致死型交界型遺傳性大皰性表皮松解癥）通常會在2 歲內(nèi)死亡。嚴(yán)重泛發(fā)型隱性營養(yǎng)不良型遺傳性大皰性表皮松解癥預(yù)期壽命約40 歲，遠(yuǎn)低于正常人。

　　8. 為什么會得這個??？

　　遺傳性大皰性表皮松解癥主要由于皮膚結(jié)構(gòu)蛋白或者參與皮膚結(jié)構(gòu)蛋白代謝的泛素化連接酶基因突變所致。皮膚結(jié)構(gòu)蛋白介導(dǎo)表皮中細(xì)胞與細(xì)胞連接，或者是表皮細(xì)胞與真皮連接的重要作用，當(dāng)基因突變導(dǎo)致這類皮膚結(jié)構(gòu)蛋白無法正常產(chǎn)生，或者編碼的結(jié)構(gòu)蛋白被過快降解的時候，就會出現(xiàn)皮膚脆性增加，導(dǎo)致遺傳性大皰性表皮松解癥出現(xiàn)。

　　遺傳性大皰性表皮松解癥的致病基因突變可能是患兒父母雙方都是致病基因的雜合攜帶者（所謂的Aa 類型基因），同時把致病基因突變位點遺傳給遺傳性大皰性表皮松解癥患者，或者是致病基因出現(xiàn)一個新發(fā)突變（即父母都沒有，患病孩子的基因自己出現(xiàn)了一個新的突變）導(dǎo)致的。

　　9. 得了這個病應(yīng)該到醫(yī)院找哪個科室的醫(yī)生診治？

　　本病應(yīng)該找皮膚科專業(yè)醫(yī)生進行診治。（林志淼 北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科）

　　本文摘自由中國醫(yī)藥科技出版社出版的《121種罕見病知識讀本》，主編丁潔、王琳

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