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　　今年1月13日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《藥品上市后變更管理辦法（試行）》（以下簡稱《辦法》），規(guī)定自發(fā)布之日起施行。這是我國首個(gè)系統(tǒng)規(guī)范藥品上市后變更管理的法律文件，連同2月10日國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布的《已上市化學(xué)藥品和生物制品臨床變更技術(shù)指導(dǎo)原則》《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，系統(tǒng)構(gòu)成了藥品上市后變更的根本規(guī)范，對于優(yōu)化變更程序、規(guī)范變更行為、推進(jìn)藥品監(jiān)管科學(xué)化必將發(fā)揮重要指導(dǎo)作用。

　　變更的事項(xiàng)系統(tǒng)化：分類管理，情形具體

　　《辦法》出臺前，關(guān)于藥品的變更零散于不同的法律文件和技術(shù)規(guī)范中，許多規(guī)定并不統(tǒng)一?！掇k法》將藥品上市后變更的相關(guān)規(guī)定進(jìn)行系統(tǒng)梳理和整合，將其分為注冊管理事項(xiàng)變更和生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更兩大類，其中注冊類變更包括藥品注冊批準(zhǔn)證明文件及其附件載明的技術(shù)內(nèi)容和相應(yīng)管理信息的變更，生產(chǎn)類變更包括藥品生產(chǎn)許可證載明的許可事項(xiàng)變更和登記事項(xiàng)變更。根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)管理原則，將注冊管理事項(xiàng)變更分為審批類、備案類和報(bào)告類變更3類。根據(jù)變更的具體內(nèi)容，明確了變更的常見情形，即持有人變更、生產(chǎn)場地變更、其他注冊管理事項(xiàng)變更，規(guī)定按照相應(yīng)規(guī)定和技術(shù)要求進(jìn)行。

　　對變更事項(xiàng)實(shí)行分類管理，是貫徹落實(shí)《藥品管理法》《疫苗管理法》《藥品注冊管理辦法》（以下簡稱注冊辦法）《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》（以下簡稱生產(chǎn)辦法）要求的具體舉措?！端幤饭芾矸ā返谄呤艞l規(guī)定，對藥品生產(chǎn)中的變更，按照其對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風(fēng)險(xiǎn)和產(chǎn)生影響的程度，實(shí)行分類管理。屬于重大變更的，應(yīng)當(dāng)經(jīng)國家藥監(jiān)部門批準(zhǔn)，其他變更應(yīng)當(dāng)按照國家藥監(jiān)部門的規(guī)定備案或報(bào)告。注冊辦法將藥品上市后變更分為審批類、備案類和報(bào)告類變更3類，規(guī)定重大、中等、微小變更分別實(shí)行審批、備案、年度報(bào)告管理。相關(guān)指導(dǎo)原則根據(jù)變更對藥品的安全性、有效性或質(zhì)量可控性產(chǎn)生影響的可能性，將變更分為重大、中等、微小3類，并明確了不同情形的重大、中等、微小變更要求。生產(chǎn)辦法將藥品生產(chǎn)變更分為許可事項(xiàng)變更、登記事項(xiàng)變更，規(guī)定生產(chǎn)地址和生產(chǎn)范圍等為許可事項(xiàng)，企業(yè)名稱、住所、法定代表人等關(guān)鍵人員為登記事項(xiàng)。

　　對持有人變更，《辦法》要求受讓方首先取得相應(yīng)范圍的藥品生產(chǎn)許可證，然后向國家藥監(jiān)局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）提出補(bǔ)充申請。這里又分為兩種情形，一是單純主體變更。不涉及生產(chǎn)場地、處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等的改變，不需要技術(shù)審評。藥審中心在規(guī)定時(shí)限內(nèi)作出是否同意的決定，同意則核發(fā)補(bǔ)充申請通知書。因此，持有人應(yīng)作出藥品的生產(chǎn)場地、處方、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等與原藥品一致的承諾。因?yàn)殡m然生產(chǎn)場地、處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等未變更，但主體變了，先前的管理理念、制度、體系等隨之發(fā)生改變，因此需要藥監(jiān)部門進(jìn)行生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查。

　　二是同時(shí)發(fā)生生產(chǎn)場地、生產(chǎn)工藝、處方等變更，即關(guān)聯(lián)變更。由受讓人依照變更技術(shù)指導(dǎo)原則開展研究后，按規(guī)定經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或報(bào)告。特殊情況下，可以將主體變更與其他補(bǔ)充申請合并申報(bào)。生產(chǎn)場地變更、生產(chǎn)工藝變更、原料藥變更、說明書和標(biāo)簽變更，每一種情形又具體分為重大、中等、微小3類。

　　生產(chǎn)場地變更?！掇k法》明確了場地變更的內(nèi)涵和定義，場地包括持有人自有的以及委托生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)場地，變更包括生產(chǎn)地址改變或新增，以及同址內(nèi)車間或生產(chǎn)線的新改擴(kuò)建，將變更委托生產(chǎn)企業(yè)、增加受托生產(chǎn)企業(yè)、自行生產(chǎn)變更為委托生產(chǎn)、委托生產(chǎn)變更為自行生產(chǎn)均納入其內(nèi)，把委托生產(chǎn)由過去單獨(dú)審批變?yōu)樵S可事項(xiàng)變更。這與國家藥監(jiān)局2020年3月31日發(fā)布的《關(guān)于實(shí)施新修訂〈藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法〉有關(guān)事項(xiàng)的公告》精神是一致的，公告規(guī)定生產(chǎn)辦法實(shí)施后，委托雙方任何一方的生產(chǎn)許可證到期、變更、重新審查發(fā)證、補(bǔ)發(fā)的，或委托生產(chǎn)批件到期的，原委托生產(chǎn)終止，需要繼續(xù)委托生產(chǎn)的，按照生產(chǎn)地址和生產(chǎn)范圍變更規(guī)定辦理；藥品委托生產(chǎn)不再單獨(dú)發(fā)放藥品委托生產(chǎn)批件。

　　生產(chǎn)場地變更時(shí)，《辦法》要求持有人應(yīng)保證藥品的處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等與原藥品一致。持有人需按照生產(chǎn)辦法及相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究、評估和必要驗(yàn)證后，向所在地省級藥監(jiān)部門提出申請，藥監(jiān)部門進(jìn)行GMP符合性檢查。但境外持有人變更生產(chǎn)場地，且變更后場地仍在境外的，按照規(guī)定向國家藥監(jiān)局提出補(bǔ)充申請或備案。

　　生產(chǎn)工藝變更。如果生產(chǎn)設(shè)備、原輔包材來源和種類、生產(chǎn)環(huán)節(jié)技術(shù)參數(shù)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等涉及生產(chǎn)工藝事項(xiàng)變更的，《辦法》規(guī)定持有人應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)管理原則確定變更類別，按照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則和GMP要求進(jìn)行研究、評估和必要驗(yàn)證，經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或報(bào)告。生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制等生產(chǎn)過程變更，不包括上市前研究、注冊環(huán)節(jié)以及經(jīng)營使用等非生產(chǎn)過程變更，但包括經(jīng)營使用等變化而引起的生產(chǎn)過程變更，如根據(jù)上市后研究和藥品不良反應(yīng)而對說明書和標(biāo)簽、藥品規(guī)格等作出修改的情形。

　　原料藥變更。生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)場地、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更等，都可能對原料藥和制劑的質(zhì)量產(chǎn)生潛在影響?！掇k法》將已通過審評審批的原料藥納入藥品變更管理范疇，規(guī)定登記人應(yīng)按照藥品注冊管理、GMP要求、技術(shù)指導(dǎo)原則及本辦法規(guī)定確定變更管理類別，經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或報(bào)告；未通過審評審批、尚未進(jìn)入審評程序的原料藥變更，登記人可通過登記平臺隨時(shí)更新?！兑焉鲜谢瘜W(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》對原料藥生產(chǎn)工藝變更研究作出了具體規(guī)定，區(qū)分重大、中等、微小3類，明確了基本指導(dǎo)原則。

　　說明書和標(biāo)簽變更。《辦法》規(guī)定藥品說明書和標(biāo)簽的變更按照相關(guān)規(guī)定和技術(shù)要求進(jìn)行，主要是指《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》、注冊辦法以及相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則中關(guān)于說明書和標(biāo)簽變更的規(guī)定和要求。如《已上市化學(xué)藥品和生物制品臨床變更技術(shù)指導(dǎo)原則》明確規(guī)定藥品安全性和有效性信息的變更，屬于重大變更A類，需提交補(bǔ)充申請并經(jīng)審評審批后執(zhí)行，應(yīng)同時(shí)相應(yīng)修訂藥品說明書和包裝標(biāo)簽；藥品說明書安全性相關(guān)信息的變更，屬于重大變更B類，需遞交說明書信息變更補(bǔ)充申請，并經(jīng)審評審批后執(zhí)行；按照國家藥監(jiān)局公告或批準(zhǔn)信息變更說明書安全性信息，屬于中等變更，通常需同時(shí)對包裝標(biāo)簽進(jìn)行相應(yīng)修訂，可報(bào)送相關(guān)管理部門備案；藥品說明書中行政管理信息的變更，屬于微小變更，通常需同時(shí)對包裝標(biāo)簽進(jìn)行相應(yīng)修訂，不需經(jīng)過審評審批或備案，但應(yīng)在年度報(bào)告中進(jìn)行報(bào)告。

　　變更的程序便捷化：流程規(guī)范，路徑優(yōu)化

　　《辦法》貫徹藥品審評審批制度改革的要求，完善工作機(jī)制，簡化申報(bào)程序，優(yōu)化辦事流程，縮短辦理期限，全面釋放改革的紅利和效能，有利于工作效率提升。

　　《辦法》對3種類別的變更程序作出了不同規(guī)定，明確了辦理部門、時(shí)限、申報(bào)材料等要求。規(guī)定審批類變更由持有人向藥審中心提出補(bǔ)充申請，按照有關(guān)規(guī)定和變更指導(dǎo)原則提交研究資料，工作時(shí)限按照注冊辦法規(guī)定執(zhí)行。這就是注冊辦法第七十八條規(guī)定的“重大變更”，包括藥品生產(chǎn)過程中的重大變更、藥品說明書中涉及有效性內(nèi)容以及增加安全性風(fēng)險(xiǎn)的其他內(nèi)容變更、持有人轉(zhuǎn)讓藥品上市許可、國家藥監(jiān)局規(guī)定審批的其他變更。規(guī)定備案類變更由持有人向藥審中心或省級藥監(jiān)部門提交，備案部門應(yīng)當(dāng)自備案完成之日起5日內(nèi)公示有關(guān)信息，省級藥監(jiān)部門應(yīng)當(dāng)自備案完成之日起30日內(nèi)完成資料審查，必要時(shí)可進(jìn)行檢查和檢驗(yàn)。備案類變更，就是注冊辦法第七十九條規(guī)定的“中等變更”，包括藥品生產(chǎn)過程中的中等變更、藥品包裝標(biāo)簽內(nèi)容的變更、藥品分包裝、國家藥監(jiān)局規(guī)定需要備案的其他變更。規(guī)定報(bào)告類變更由持有人按照有關(guān)要求在年度報(bào)告中載明，這就是注冊辦法第八十條規(guī)定的“微小變更”，包括藥品生產(chǎn)過程中的微小變更、國家藥監(jiān)局規(guī)定需要報(bào)告的其他變更。后兩類變更，可通過變更申報(bào)系統(tǒng)進(jìn)行全程網(wǎng)上辦理。

　　變更程序與此前相比，有了很大優(yōu)化和簡化。如原注冊辦法中規(guī)定的補(bǔ)充申請注冊事項(xiàng)分為國家藥監(jiān)部門審批的補(bǔ)充申請事項(xiàng)、省級藥監(jiān)部門批準(zhǔn)國家藥監(jiān)部門備案或國家藥監(jiān)部門直接備案的進(jìn)口藥品補(bǔ)充申請事項(xiàng)、省級藥監(jiān)部門備案的補(bǔ)充申請事項(xiàng)，變更程序復(fù)雜，申報(bào)資料繁多，審批周期較長。如進(jìn)口藥品變更，申請人需要向國家藥監(jiān)局報(bào)送有關(guān)資料和說明，提交生產(chǎn)國或地區(qū)藥品管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)變更的文件，國家藥監(jiān)局對申報(bào)資料進(jìn)行形式審查，出具注冊申請受理/不予受理通知書，其中改變進(jìn)口藥品制劑所用原料藥產(chǎn)地、變更進(jìn)口藥品外觀但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)、按規(guī)定變更進(jìn)口藥品包裝標(biāo)簽、改變注冊代理機(jī)構(gòu)等，由國家藥監(jiān)局備案。需要提交的申報(bào)資料包括藥品批準(zhǔn)證明文件及其附件的復(fù)印件、各種證明性文件、修訂的藥品說明書和標(biāo)簽樣稿及詳細(xì)的修訂說明、藥學(xué)研究資料、藥理毒理研究資料、臨床試驗(yàn)資料等?！掇k法》規(guī)定，對境外生產(chǎn)藥品的審批類或備案類變更，直接向藥審中心提出補(bǔ)充申請或備案，對已在境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)雖然仍按仿制藥注冊類程序和要求申報(bào)，但簡化申報(bào)材料，可提交境外原注冊申報(bào)資料，符合要求的可申請成為參比制劑。

　　再如生產(chǎn)場地變更，此前需要向省級藥監(jiān)部門提出變更藥品生產(chǎn)許可證和藥品批準(zhǔn)證明文件申請，獲得批準(zhǔn)后，還要報(bào)國家藥監(jiān)局備案。藥品審評審批制度改革后，尤其是新生產(chǎn)辦法規(guī)定生產(chǎn)場地變更只需向省級藥監(jiān)部門提交涉及變更內(nèi)容的有關(guān)材料，通過GMP符合性檢查后，在藥品生產(chǎn)許可證副本中載明即可。如果涉及藥品注冊證書及其附件內(nèi)容變更的，省級藥監(jiān)部門批準(zhǔn)后，報(bào)藥審中心更新藥品注冊證書及其附件相關(guān)內(nèi)容。對生產(chǎn)場地與生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等關(guān)聯(lián)變更的，《辦法》第十四條細(xì)化了程序要求。持有人首先向省級藥監(jiān)部門提出生產(chǎn)許可證變更申請并提交相關(guān)資料，省級藥監(jiān)部門進(jìn)行現(xiàn)場檢查和技術(shù)審評后，符合要求的，對生產(chǎn)許可證相關(guān)信息予以變更，然后在注冊備案變更系統(tǒng)中更新持有人藥品注冊批準(zhǔn)證明文件及其附件載明的生產(chǎn)場地信息，《辦法》的政策解讀強(qiáng)調(diào)更新信息同時(shí)要注明：該藥品同時(shí)發(fā)生生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等關(guān)聯(lián)變更，獲得批準(zhǔn)或備案后方可生產(chǎn)上市。持有人向藥審中心提出變更生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等注冊管理事項(xiàng)的補(bǔ)充申請，獲批后及時(shí)報(bào)告省級藥監(jiān)部門。這樣的規(guī)定簡化了辦理流程，方便了持有人的變更申報(bào)。

　　變更時(shí)限更加明確，較此前相對縮短。原注冊辦法規(guī)定補(bǔ)充申請的技術(shù)審評工作時(shí)限為40日，技術(shù)審評過程中需要申請人補(bǔ)充資料的，申請人應(yīng)當(dāng)在4個(gè)月內(nèi)一次性完成補(bǔ)充資料，收到補(bǔ)充資料后的技術(shù)審評時(shí)間不超過原規(guī)定時(shí)間的1/3，國家藥監(jiān)局應(yīng)當(dāng)在20日內(nèi)作出審批決定，經(jīng)主管領(lǐng)導(dǎo)批準(zhǔn)，可以延長10日。新注冊辦法規(guī)定審批類變更的審評時(shí)限為60日，補(bǔ)充申請合并申報(bào)事項(xiàng)的，審評時(shí)限為80日，其中涉及臨床試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)審查、藥品注冊核查檢驗(yàn)的審評時(shí)限為200日。

　　變更的主體全責(zé)化：責(zé)任具體，義務(wù)明確

　　《辦法》在總則中首先明確了持有人在藥品上市后變更中的主體責(zé)任和管理義務(wù)，要求持有人應(yīng)當(dāng)主動(dòng)開展藥品上市后研究，實(shí)現(xiàn)藥品全生命周期管理；建立藥品上市后變更控制體系，制定實(shí)施持有人內(nèi)部變更分類原則、變更事項(xiàng)清單、工作程序和風(fēng)險(xiǎn)管理要求；確定變更管理類別，按照有關(guān)規(guī)定經(jīng)批準(zhǔn)、備案后實(shí)施或報(bào)告。這里的有關(guān)規(guī)定，主要是指《藥品管理法》《疫苗管理法》、注冊辦法、生產(chǎn)辦法以及《已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》《已上市化學(xué)藥品和生物制品臨床變更技術(shù)指導(dǎo)原則》 《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等。

　　持有人變更中的責(zé)任和義務(wù)更加具體和細(xì)化。對于不需要技術(shù)審評的審批事項(xiàng)變更，需要提供生產(chǎn)場地、處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等不發(fā)生變更的承諾；發(fā)生關(guān)聯(lián)變更的，需要進(jìn)行研究、評估和必要驗(yàn)證，按照相關(guān)規(guī)定申報(bào)，履行審批、備案或報(bào)告程序。受讓人要求具備符合GMP的質(zhì)量管理體系，負(fù)有藥品全生命周期管理義務(wù)，進(jìn)行上市后研究，考察和評估變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風(fēng)險(xiǎn)及其程度，確保藥品生產(chǎn)上市后符合技術(shù)要求。

　　持有人的主體責(zé)任規(guī)定，彰顯出依法依規(guī)變更的自主性和從嚴(yán)管理的高要求。在變更類別確定及調(diào)整中，這一點(diǎn)有明顯體現(xiàn)。《辦法》規(guī)定持有人是變更類別確定的主體，可以自主確定變更類別。但這是有嚴(yán)格前提的，變更管理類別在法律法規(guī)及技術(shù)指導(dǎo)原則中有明確規(guī)定或要求的，一般應(yīng)當(dāng)根據(jù)有關(guān)規(guī)定確定；如果變更情形在法律法規(guī)或技術(shù)指導(dǎo)原則中沒有明確變更管理類別，應(yīng)當(dāng)根據(jù)其制定的內(nèi)部變更分類原則、工作程序和風(fēng)險(xiǎn)管理標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合產(chǎn)品特點(diǎn)、技術(shù)指導(dǎo)原則，研究確定變更管理類別；如果無法自主確定變更管理類別的，可以與省級藥監(jiān)部門或藥審中心溝通，形成一致意見的按規(guī)定實(shí)施，意見不一致的，實(shí)行就高從嚴(yán)管理，即對是否屬于審批類變更意見不一致的，應(yīng)當(dāng)按審批類變更向藥審中心提出補(bǔ)充申請，對屬于備案類還是報(bào)告類變更意見不一致的，應(yīng)當(dāng)按照備案類變更向省級藥監(jiān)部門備案。對于關(guān)聯(lián)變更，要求按照指導(dǎo)原則中各項(xiàng)變更研究的基本思路分別進(jìn)行，但總體上應(yīng)按照技術(shù)要求較高的變更類別進(jìn)行。

　　在變更管理類別的調(diào)整中，持有人擁有較大自主權(quán)?？梢愿鶕?jù)管理和技術(shù)變化對變更管理類別進(jìn)行調(diào)整，但仍然要遵守上述原則。降低技術(shù)指導(dǎo)原則中明確的或持有人變更清單中確定的變更管理類別，應(yīng)當(dāng)與省級藥監(jiān)部門溝通（境外的與藥審中心溝通）并達(dá)成一致意見后按規(guī)定實(shí)施，意見不一致的不得降低類別。升級類別的，持有人將技術(shù)指導(dǎo)原則中規(guī)定為備案類變更升級為審批類變更，藥審中心不得拒收，應(yīng)按審批類變更程序執(zhí)行。但如果不予批準(zhǔn)的，持有人不得再就同一變更事項(xiàng)向省級藥監(jiān)部門提出備案。（張海 江蘇省藥品監(jiān)督管理局）

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(責(zé)任編輯：李碩)