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　　近日，隨著首個程序性死亡配體-1（PD-L1）抑制劑阿特珠單抗（Atezolizumab，Tecentriq）的獲批，腫瘤免疫治療領(lǐng)域中關(guān)于免疫檢查點抑制劑的開發(fā)進(jìn)一步得到廣泛關(guān)注。作為重要的免疫作用新靶點，細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）、程序性死亡受體-1(PD-1)和PD-L1獲得了企業(yè)極大的開發(fā)熱情。

　　自2011年首個免疫檢查點抑制劑伊匹單抗（Ipilimumab，Yervoy）被美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市至今，該領(lǐng)域目前已有4個治療藥物在FDA上市。據(jù)Oncosult預(yù)計，未來3年還將有3個準(zhǔn)備入市。6位“種子選手”各持看家法寶，競相逐鹿。

　 　施貴寶公司：
　　伊匹單抗和納武單抗

　　施貴寶公司是首個入場選手，上市首個CTLA-4抑制劑伊匹單抗和首個PD-1抑制劑納武單抗（Nivolumab，Opdivo），也是首個獲批2種腫瘤免疫治療藥物組合——Opdivo-Yervoy組合的公司，還是首個研究腫瘤免疫治療藥物與化療聯(lián)用（Yervoy治療廣泛期小細(xì)胞肺癌，Opdivo輔助治療ⅠB-ⅢA期非小細(xì)胞肺癌）或腫瘤免疫治療藥物與放療聯(lián)用（Opdivo一線治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）的公司，主攻非小細(xì)胞肺癌和黑色素瘤治療領(lǐng)域。

　　2011年3月，Yervoy上市用于晚期惡性黑色素瘤治療。2015年10月，Yervoy獲批用于惡性黑色素瘤的輔助治療，至此成功覆蓋這一適應(yīng)證的所有未被滿足的需求。

　　2014年12月，Opdivo上市用于晚期惡性黑色素瘤治療。2015年3月，Opdivo獲批用于進(jìn)行性或含鉑化療后鱗狀非小細(xì)胞肺癌的治療，同月獲批用于進(jìn)行性或含鉑化療后非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的二線治療，至此覆蓋該適應(yīng)證所有未被滿足的需求。2015年11月，Opdivo獲批用于特定適應(yīng)證即經(jīng)抗血管生成治療后腎細(xì)胞癌的治療。

　　2015年10月，Opdivo-Yervoy組合獲批用于BRAF V600野生型不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。今年1月，Opdivo-Yervoy組合獲批用于BRAF V600突變陽性不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。

　　目前，這兩種藥物的臨床研究仍在進(jìn)行中：Opdivo用于肝癌、復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌或轉(zhuǎn)移性頭頸部腫瘤的單藥治療；Opdivo-Yervoy組合用于廣泛期小細(xì)胞肺癌或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的一線治療。

　　默沙東公司：
　　派姆單抗

　　2014年9月，第2個PD-1抑制劑默沙東公司的派姆單抗（Pembrolizumab，Keytruda）獲批用于不可手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的二線治療。2015年10月，Keytruda獲批用于PD-L1表達(dá)晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的二線治療，同時獲批的還有其伴隨診斷試劑盒，這是首個關(guān)聯(lián)生物標(biāo)記物允許個性化醫(yī)療的腫瘤免疫治療藥物。2015年12月，Keytruda擴(kuò)大適應(yīng)證獲批：適用于任何BRAF突變狀態(tài)晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療。

　　Keytruda單藥治療同一適應(yīng)證的臨床研究仍在持續(xù)進(jìn)行，以建立更廣泛的應(yīng)用，包括黑色素瘤的輔助治療、PD-L1+晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療、PD-L1 +++轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的一線治療和非小細(xì)胞肺癌的輔助治療。

　　Keytruda單藥治療更多類別腫瘤的臨床研究也正在進(jìn)行：MSI-H或dMMR Ⅳ期結(jié)直腸癌的治療、轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的二線和三線治療、食管癌的二線治療、晚期尿路上皮癌的三線治療、晚期胃癌或胃食管接合部癌的二線治療和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部癌的治療。

　　此外，Keytruda與化療或外科手術(shù)聯(lián)合治療也已實現(xiàn)：轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的一線治療、復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤的治療、多發(fā)性骨髓瘤的一線治療、晚期胃癌或胃食管接合部癌的一線治療、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部癌的治療。

　　由此看出，默沙東公司是第2個入場選手，并在與施貴寶Opdivo相同適應(yīng)證的開發(fā)競爭中搶先一步，進(jìn)行了更廣泛腫瘤適應(yīng)證的開發(fā)，且首先進(jìn)行了PD-L1抑制劑與化療聯(lián)合治療的開發(fā)。

　 　羅氏公司：
　　阿特珠單抗

　　今年5月18日，羅氏旗下基因泰克的Tecentriq獲批用于膀胱癌最常見類型尿路上皮癌的治療，這也是首個獲批的PD-L1抑制劑。Tecentriq接下來的適應(yīng)證將是腫瘤表達(dá)PD-L1的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的二線治療，與Keytruda相同。這項申請剛于今年4月11日獲得優(yōu)先審核資格。

　　Tecentriq單藥治療肺癌的臨床研究正在進(jìn)行，包括轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌的一線治療、輔以順鉑治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性和ⅠB-ⅢA期非小細(xì)胞肺癌的二線治療。

　　Tecentriq與各種化療或抗血管生成療法聯(lián)合治療的臨床研究也在進(jìn)行中，包括轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的二線和三線治療、轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌和晚期腎細(xì)胞癌的治療。

　　羅氏公司針對特定適應(yīng)證膀胱癌首個成功進(jìn)行了PD-L1抑制劑的開發(fā)，且緊跟Keytruda步伐致力于非小細(xì)胞肺癌的應(yīng)用。此外，羅氏還是首個開發(fā)PD-L1抑制劑與抗血管生成治療聯(lián)用于腎細(xì)胞癌的公司。

　　阿斯利康公司：
　　德瓦魯單抗和曲美木單抗

　　阿斯利康公司首個將CTLA-4抑制劑與PD-L1抑制劑組合用于非小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和膀胱癌治療。

　　2015年12月，因為未能改善生存率，CTLA-4抑制劑曲美木單抗（Tremelimumab）用于惡性間皮瘤的開發(fā)終止。今年2月，PD-L1抑制劑德瓦魯單抗（Durvalumab）用于膀胱癌治療獲得突破性療法認(rèn)定，與Tecentriq適應(yīng)證相同。

　　目前，德瓦魯單抗單藥治療非小細(xì)胞肺癌的臨床研究正在進(jìn)行之中，包括EGFR或ALK野生型、PD-L1陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的三線治療、經(jīng)含鉑治療的Ⅲ期不可手術(shù)切除患者的非小細(xì)胞肺癌的治療以及ⅠB-ⅢA期非小細(xì)胞肺癌的輔助治療。

　　曲美木單抗＋德瓦魯單抗聯(lián)用的臨床研究也正在進(jìn)行，這是CTLA-4抑制劑與PD-L1抑制劑的首個組合。第一個目標(biāo)適應(yīng)證是肺癌，但尚限于既沒有ALK重排，也沒有EGFR突變的患者，包括轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的一線治療、局部晚期或PD-L1陰性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的三線治療。但是，這不能被視為特定適應(yīng)證，因為只有50％的亞洲人和10％的非亞洲人表達(dá)EGFR，2%~7％的腺癌患者顯現(xiàn)ALK重排。然而，如果結(jié)果呈陽性，將有助于根據(jù)EGFR表達(dá)區(qū)分患者：若突變存在，則進(jìn)行抗EGFR治療；若EGFR表達(dá)陰性，則進(jìn)行CTLA-4+抗PD-L1治療；若存在ALK重排，則進(jìn)行抗ALK治療；若不存在ALK重排，則與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用治療。

　　此外，該藥的第2個目標(biāo)適應(yīng)證是轉(zhuǎn)移性膀胱癌的一線治療（德瓦魯單抗的突破性療法），第3個目標(biāo)適應(yīng)證是轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的二線和一線治療。

　 　默克雪蘭諾公司和輝瑞公司：
　　Avelumab

　　這兩家公司正在進(jìn)行PD-L1抑制劑Avelumab用于4項適應(yīng)證（肺癌、胃癌、卵巢癌和膀胱癌）的開發(fā)。

　　Avelumab單藥一線或二線治療PD-L1陽性非小細(xì)胞肺癌，是Tecentriq的明確競爭者，與Keytruda適應(yīng)證相同。

　　Avelumab用于胃癌治療，與Keytruda相比有2個新的不同目標(biāo)，分別是與最佳支持治療聯(lián)用于胃癌的三線治療以及化療誘導(dǎo)后的維持治療。

　　首個嘗試將Avelumab與化療聯(lián)用治療復(fù)發(fā)/難治性卵巢癌。

　　Avelumab+最佳支持治療用于進(jìn)行性局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌的治療，與Tecentriq和阿斯利康公司的藥物組合（曲美木單抗＋德瓦魯單抗）競爭。

　　由此看出，這兩個公司試圖聯(lián)手進(jìn)入PD-L1抑制劑先鋒Keytruda所在的同一市場，但他們另辟蹊徑，自胃癌入手。此外，Avelumab也是試用于卵巢癌的首個PD-L1抑制劑。

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