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腫瘤免疫治療明星藥——抗PD-1/PD-L1 單克隆抗體

2018-11-19 15:05
作者：趙新漢
來源：中國食品藥品監(jiān)管雜志

　　編者按

　　藥品安全關系到人民群眾的健康和生命，是重大的民生問題。每年舉辦的“全國安全用藥月”活動，旨在通過活動搭建平臺，傳播安全用藥科學理念和實用知識、宣傳醫(yī)藥領域最新技術成果、宣貫相關法規(guī)政策等。今年的“全國安全用藥月”，本刊特別邀約《實用臨床藥物學》一書的三位臨床和藥理學專家，就他們各自研究領域，對目前研究熱點腫瘤免疫治療明星藥抗PD-1/PD-L1 單抗、臨床各科常用的降壓消腫利尿劑及未來藥物研發(fā)方向基因組學在藥物個體化治療中的應用，做了專業(yè)的科普解讀，期望通過專家解讀，引起全社會對安全用藥的了解和關注。

　　目前腫瘤治療藥物中最閃耀的明星無疑是免疫治療中的抗PD-1/PD-L1 單抗。由于抗PD-1 單抗Pembrolizumab 成功地使美國前總統(tǒng)卡特的黑色素瘤腦轉移完全緩解，一時名聲大噪，被稱為“總統(tǒng)藥”?？筆D-1/PD-L1 單抗還使部分無藥可救的晚期癌癥患者能獲得長達5 年甚至10 年以上的生存期，為患者的重生帶來了新的曙光，被坊間冠于“ 神藥” 之稱。2013年《Science》將其評選為當年全球十大科學研究突破之首^[1]。PD-1/PD-L1 單抗的發(fā)展可謂是突飛猛進、日新月異。2006 年開始做第一項臨床研究，2014 年7月正式獲批上市，到目前為止，短短4 年時間已經(jīng)有5 個抗PD-1/PD-L1 單抗、幾十個適應證獲批，上百個抗PD-1/PD-L1 單抗、上千項臨床研究在研。本文簡要介紹一下抗PD-1/PD-L1 單抗作用機制、目前進展、不良反應及應對措施等。

　　1. 什么是PD-1/PD-L1

　　PD-1（ programmed death protein 1），全稱為程序性死亡受體1，是一個非常重要的免疫檢查點（Immune checkpoint），屬于B7-CD28 受體超家族成員。其最初是日本京都大學Tasuku Honjo 教授1992 年在The EMBO Journal 發(fā)表的文章首次報道，認為激活PD-1 可能會引起程序性死亡^[2]。不過限于當時的認知和細胞凋亡如火如荼開展的時代背景，PD-1 的發(fā)現(xiàn)在很長一段時間內并沒有得到太多重視。PD-1 是一個可被誘導表達的蛋白，即T 細胞在未被激活的時候是幾乎沒有表達的，只有在T 細胞活化之后，PD-1 才會被誘導表達。除了在活化成熟的T細胞上有表達，PD-1 還在B 細胞、NK 細胞、DC 細胞及部分腫瘤細胞中有表達。

　　1999 年，華裔教授陳列平在Nature Medcine 發(fā)表文章報道了B7 家族的第三個成員B7-H1，即PD-1 的配體之一PD-L1（programmed deathligand 1）^[3]。2001 年，美國Gordon Freeman 在Nature Immunology 又率先報道了PD-1 的另一個配體PD-L2^[4]。PD-L1 和PD-L2 兩者都屬于B7 配體家族，有34% 的同源性，為什么有抗PD-L1 單抗“神藥”，卻沒有抗PD-L2 單抗“ 神藥”呢？那是因為PD-L1 和PD-L2兩者之間有很大差異，首先表達載體不一樣，PD-L1 在成熟的CD4+、CD8+T 細胞及B 細胞、樹突細胞、巨噬細胞、間充質干細胞以及非造血細胞等多種細胞中均有表達，在多種腫瘤細胞如黑色素瘤、肺癌、尿路上皮癌、頭頸部鱗癌等高表達，而PD-L2的表達范圍較窄，主要表達于B細胞。此外，兩種配體與PD-1結合的親和力也有差異，PD-L2對PD-1 的親和力是PD-L1 的3~4 倍，也即PD-L1/PD-1 解離率為PD-1/PD-L2 的3~4 倍。鑒于這些差異，目前針對腫瘤免疫治療信號通路的研究主要集中在PD-1/PD-L1 相互作用上。

　　PD-1/PD-L 通路不僅在我們所熟知的抗腫瘤方面扮演重要角色，同時在抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面亦有重要意義。

　　2. 抗PD-1/PD-L1 單抗如何抗擊腫瘤

　　與既往的傳統(tǒng)治療如化療、放療及靶向治療等直接殺傷腫瘤細胞不同，抗PD-1/PD-L1 單抗是通過作用于免疫系統(tǒng)間接殺傷腫瘤細胞。在人體的免疫系統(tǒng)中，有一種重要的免疫細胞叫作T 細胞，就像是身體的衛(wèi)士，在外界有害物質入侵機體時，T 細胞通常會誘發(fā)免疫反應，從而消滅異物。但是為了避免過度活躍的免疫反應對健康組織也造成損害，免疫系統(tǒng)進化出一套復雜的調節(jié)機制。在T 細胞的表面上存在著兩類蛋白，一類在受到刺激后會引起免疫反應，另一類在受到刺激后會抑制免疫反應，PD-1、PD-L1 就屬于這類負性調控分子，好比免疫的“剎車”系統(tǒng)?；罨腡細胞上的PD-1與抗原遞呈細胞上的PD-L1 一旦暗號對接成功，免疫細胞就認為“沒有異?！?，于是便不會發(fā)動攻擊。這本是機體維持自身平衡的一種正常機制。但腫瘤細胞就像體內的叛徒，在與免疫系統(tǒng)的斗爭過程中破解免疫系統(tǒng)的這套暗號，于是通過過度表達PD-L1來武裝自己，迷惑了T 細胞，使腫瘤微環(huán)境中PD-1/PD-L1 通路持續(xù)激活，抑制人體免疫系統(tǒng)反應，逃避免疫監(jiān)視與攻擊，最終成功逆襲，不斷增殖發(fā)展壯大，如圖1^[5]。

圖1 T 細胞PD-1 與腫瘤細胞PD-L1 結合，抑制T 細胞功能，癌細胞逃避免疫攻擊

圖片來源：Malini Guha. The new era of immune checkpoint inhibitors. Pharm.J.2014，18：1-9.

　　在這種情況下，全世界的科學家經(jīng)過數(shù)十年艱苦卓絕的不懈奮斗，終于找到了應對的策略，那就是將PD-1 與PD-L1 對接的通路封閉，因此針對PD-1 或PD-L1 設計特定的蛋白質抗體，即抗PD-1 或PD-L1 單抗，使免疫系統(tǒng)“剎車”松開，這時T細胞的活性就得以恢復，可以識別出隱藏在面具下的叛徒，最終將腫瘤細胞成功圍剿，如圖2^[5]。

圖2 抗PD-1/PD-L1 單抗解除PD-1/PD-L1 的結合，恢復T細胞活性

圖片來源：Malini Guha. The new era of immune checkpoint inhibitors. Pharm.J.2014，18：1-9.

　　3. 抗PD-1/PD-L1 單抗研究進展

　　抗PD-1/PD-L1 單抗從最初的雙蚌相爭，到三分天下，而后發(fā)展成四大金剛，現(xiàn)在儼然已是五朵金花。目前國外已有5 種抗PD-1/PD-L1 單抗上市，包括2 種抗PD-1 抗體，即Nivolumab（商品名Opdivo）和Pembrolizumab（商品名Keytruda），3 種抗PD-L1 抗體，即Atezolizumab（商品名Tecentriq）、Avelumab（商品名Bavencio）和Durvalumab（商品名Imfinzi），獲批的適應證涵蓋十幾個瘤種（見表1）^[6]。其中處于領先地位的是Nivolumab 和Pembrolizumab。根據(jù)吳一龍教授牽頭的CheckMate 078 研究結果，我國在2018 年6 月15 日迎來了第一個抗PD-1 單抗藥物Nivolumab 的上市，國家藥監(jiān)局批準的適應證為二線治療非小細胞肺癌（NSCLC）。這標志著我國NSCLC 也邁入了免疫治療新時代。

表1 FDA 批準的抗PD-1/PD-L1 單抗適應證

　　3.1 非小細胞肺癌（NSCLC）

　　肺癌發(fā)病率位居癌癥首位，是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)必爭之地，不斷上演著一場場精彩絕倫的商業(yè)大戰(zhàn)。2015 年，Nivolumab的CheckMate 017 研究（鱗癌）、CheckMate 057 研究（非鱗癌）都獲得了陽性結果，療效碾壓標準治療多西他賽，將生存期延長了約3 個月，奠定了Nivolumab 二線治療的地位。同樣在2015 年，Pembrolizumab根據(jù)KEYNOTE-001 研究的數(shù)據(jù)，被批準PD-L1 陽性晚期NSCLC 的二線治療，然而，與Nivolumab 定位策略不同的是，Pembrolizumab 將目標人群鎖定在PD － L1 陽性的患者，同時發(fā)現(xiàn)PD-L1 高表達人群(PDL1≥ 50％ ) 療效更好。在二線全面獲得成功后，就開始進軍角逐一線。Nivolumab 為了擴大市場，采取了比較大膽的策略，入組人群是PD-L1 陽性的患者，然而讓人猝不及防的是CheckMate 026 研究結果未達到預期目標。CheckMate 026 的失敗讓BMS公司股價大跌，市值縮水200 多億。不過這也給研究者及腫瘤醫(yī)師敲了一記警鐘，抗PD-1/PD-L1 單抗并非萬能神藥，需要篩選出能獲益的優(yōu)勢人群才能確保研究的成功。BMS 后來找到了一個讓Nivolumab 在肺癌一線絕處逢生的武器：腫瘤突變負荷(Tumor mutation burden，TMB)。對CheckMate 026 研究事后分析顯示，TMB 高的患者Nivolumab 的療效較化療延長無進展生存期將近4 個月。近期公布的CheckMate 227 研究同樣證實了Nivolumab 聯(lián)合Ipilimumab 或Nivolumab 聯(lián)合化療在TMB 高的患者療效優(yōu)于單用化療，而在TMB 低的患者中，三種方案療效并無差異。反觀Pembrolizumab 在一線治療走的更加謹慎，在篩選人群方面標準更為嚴格，入組患者PD-L1 表達需≥ 50%，最終KEYNOTE-024 研究取得了陽性結果。在PD-L1 高表達的患者中，Pembrolizumab 的療效明顯優(yōu)于含鉑雙藥化療，2016年獲批用于PD-L1 高表達患者的一線治療，成功實現(xiàn)了彎道超車。為更進一步擴大適應人群，Pembrolizumab 采用了聯(lián)合治療方式，KEYNOTE-021 G 隊列，無論是PD-L1 陽性或是陰性的非鱗NSCLC 中，Pembrolizumab聯(lián)合培美曲塞/ 卡鉑方案都較單用化療顯著提高了療效，基于該研究，獲得了FDA 的快速審批，近期公布的KEYNOTE-189 研究進一步驗證了這一結果。同樣，在未經(jīng)PD-L1 選擇的鱗癌中，KEYNOTE-407 研究也顯示Pembrolizumab 聯(lián)合卡鉑/紫杉醇或白蛋白紫杉醇的療效明顯優(yōu)于單用化療，將生存期延長了4 個多月，這對進展非常緩慢的鱗癌來說無疑是一次重大的突破。至此Pembrolizumab 在肺癌領域已經(jīng)取得了壓倒性的優(yōu)勢。

　　Atezolizumab 作為后起之秀，與前兩者相比療效也毫不遜色。2016 年10 月，根據(jù)POPLAR 和OAK 研究的結果，Atezolizumab 被FDA 批準二線治療晚期NSCLC。POPLAR Ⅱ期研究顯示，Atezolizumab 對比多西他賽生存期有顯著獲益，PD-L1 表達越高的患者，生存獲益越顯著。OAK Ⅲ期研究驗證了同樣的結果。Durvalumab成為繼羅氏Atezolizumab、輝瑞/ 默克Avelumab 之后第3 個抗PD-L1 單抗藥物。2017 年ESMO 大會公布了Durvalumab 在肺癌的重磅研究PACIFIC，接受了至少2 周期以鉑類為基礎的化放療后尚未出現(xiàn)疾病進展的NSCLC 患者隨機接受Durvalumab 和安慰劑，Durvalumab 顯著延長了無進展生存時間11.2 個月，以至于被稱為免疫治療的一場“海嘯”。毫無疑問，基于這個研究，Durvalumab 被FDA 批準用于經(jīng)放化療治療后無進展的晚期NSCLC 的治療。

　　3.2 黑色素瘤

　　免疫檢查點抑制劑最早在黑色素瘤中研究，也是最早在黑色素瘤中獲批適應證。早在抗PD-1/PD-L1 單抗之前，另外一種免疫檢查點抑制劑抗細胞毒性T 淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic Tlymphocyte associated antigen-4， CTLA-4)單抗Ipilimumab 在2011 年獲得FDA 批準，成為第一個被批準用于轉移性黑色素瘤的免疫治療藥物，從而開啟了免疫治療的全新時代。

　　2014 年7 月，日本正式批準Nivolumab 在日本上市，用于不可切除的黑色素瘤。Nivolumab成為第一個獲批上市的抗PD-1/PD-L1 單抗藥物。同年年底，Nivolumab 獲得FDA 批準上市，用于經(jīng)Ipilimumab 或BRAF 抑制劑(BRAF 突變) 治療后進展的無法手術切除或晚期黑色素瘤患者的二線治療，此次獲批是基于CheckMate 037 研究的結果，Nivolumab 較標準化療將客觀緩解率提高了約20%?；贑heckMate 066 研究，在初治BRAF V600 野生型患者中，Nivolumab 相比于標準治療達卡巴嗪延長了生存期，這讓Nivolumab 成為抗PD-1/PD-L1 治療領域首個獲批用于黑色素瘤（BRAF 野生型）一線治療的抗PD-1/PD-L1 單抗。2015 年，基于CheckMate 069 研究結果，Nivolumab 聯(lián)合Ipilimumab 被批準一線治療BRAF V600 野生型不可切除或轉移性惡性黑色素瘤。研究發(fā)現(xiàn)，與Ipilimumab 單藥治療相比，Nivolumab 聯(lián)合Ipilimumab治療將BRAF 野生型黑色素瘤患者的客觀緩解率提高了將近50%，無進展生存期延長了約4個月。2016 年，Nivolumab 聯(lián)合Ipilimumab 的適應證進一步擴大，被批準用于不可切除或轉移性惡性黑色素瘤的一線治療（無論BRAF 突變與否）。獲批是基于CheckMate 067 研究，結果顯示，Nivolumab 聯(lián)合Ipilimumab相比于單藥 Ipilimumab，結果依然很驚艷，而且療效與預測標志物BRAF 突變情況無關，與PD-L1 表達水平無關。2017年，F(xiàn)DA 批準Nivolumab 作為經(jīng)過手術完全切除的淋巴結轉移或轉移性黑色素瘤患者的單藥輔助治療，基于CheckMate 238臨床研究獲批，研究顯示在復發(fā)風險較高的Ⅲ / Ⅳ期黑色素瘤術后患者中，Nivolumab 輔助治療優(yōu)于Ipilimumab 的標準治療。Nivolumab 相較Ipilimumab 無復發(fā)生存率更高，且副作用更少。

　　2014 年9 月，F(xiàn)DA 根據(jù)KEYNOTE-001 研究結果，加速審批Pembrolizumab 用于不可手術或轉移性惡性黑色素瘤的二線治療。2015 年12 月，基于KEYNOTE-006 研究結果，Pembrolizumab 的療效遠遠優(yōu)于Ipilimumab，將客觀緩解率提高了約20%，同時延長了患者生存期。因此，F(xiàn)DA 擴大了Pembrolizumab 的適應證，批準其作為不可切除或轉移性黑色素瘤患者一線治療藥物（無論BRAF 突變與否）。Nivolumab已經(jīng)取得了輔助治療適應證，默沙東同樣也在這方面布局，KEYNOTE-054 研究顯示，經(jīng)手術切除的Ⅲ期黑色素瘤患者輔助Pembrolizumab 相比安慰劑組，顯著改善了患者的無復發(fā)生存期，有望獲批上市。

　　3.3 尿路上皮癌

　　尿路上皮癌是目前為止獲得抗PD-1/PD-L1 單抗適應證最多的瘤種，5 個抗PD-1/PD-L1 單抗在尿路上皮癌都有相應的適應證。

　　Atezolizumab 雖然在肺癌、黑色素瘤等其他領域落后于Nivolumab 和Pembrolizumab，不過在尿路上皮癌卻成為首個獲批的免疫檢查點抑制劑。2016 年5 月，基于IMVigor 210 研究的一個隊列，F(xiàn)DA 批準Atezolizumab作為鉑類治療失敗的轉移性尿路上皮癌二線治療。但是Atezolizumab 對比標準治療的Ⅲ期確證性研究IMvigor 211 卻遭遇滑鐵盧，研究未能到達主要終點，Atezolizumab 相比化療沒有改善患者的總生存期。2017年4 月，Atezolizumab 又憑借IMVigor 210 研究的另外隊列，再次獲得FDA 加速批準，用于一線治療不適合接受鉑類藥物化療的晚期尿路上皮癌。

　　2017 年2月，基于CheckMate 275 研究，F(xiàn)DA 批準Nivolumab用于鉑類治療失敗局部晚期或轉移性尿路上皮癌的二線治療。研究結果顯示，總體人群的客觀緩解率達到19.6%，PD-L1 ≥ 1% 的亞組中位生存期達到11.3 個月。

　　2017 年5 月，Pembrolizumab同時獲FDA 批準用于晚期尿路上皮癌一線及二線治療的2個適應證。一線獲批的適應證基于KEYNOTE-052 Ⅱ 期研究，結果顯示客觀緩解率達到29%。二線治療的獲益基于Ⅲ期KEYNOTE-045 研究，這是首個與化療頭對頭相比生存期超過化療的免疫檢查點抑制劑，生存期延長了大約3 個月。

　　在同年5 月，F(xiàn)DA 也批準了Avelumab 和Durvalumab用于晚期尿路上皮癌二線治療，Avelumab 的批準基于JAVELIN Ib期研究的尿路上皮癌隊列，Durvalumab 的批準基于1108 I/II期研究的尿路上皮癌隊列。

　　3.4 微衛(wèi)星不穩(wěn)定的實體瘤

　　2017 年5 月，F(xiàn)DA 加速批準了Pembrolizumab 用于標準治療后進展的高微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instabilityhigh，MSI-H）或錯配修復缺陷（mismatch repair deficient，dMMR）的成人和兒童晚期或轉移性實體腫瘤患者。這是FDA 首次基于分子標志物而非既往依照腫瘤來源的獲批，成為腫瘤藥物治療史上又一個重要的里程碑。該適應證的批準基于5 個臨床研究，共納入15 個瘤種有MSI-H和dMMR 的149 名患者，其中90 名為結直腸癌。總體人群的客觀緩解率達39.6%。結直腸癌患者客觀緩解率為36%。

　　4. 常用標志物

　　抗PD-1/PD-L1 單抗有“神藥” 之稱，囊括了幾十種適應證，是否適合所有的患者呢？其實從NSCLC 的二線治療看，抗PD-1/PD-L1 單抗的治療緩解率大約在15%~30%，獲益人群是比較少的，加之免疫治療費用昂貴，因此有必要采用標志物篩選出真正合適免疫治療的患者。目前研究比較多的三大標志物，分別是PD-L1、TMB、微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability，MSI）和dMMR。

　　4.1 PD-L1

　　目前研究最早最多的是PD-L1。腫瘤細胞抑制T 細胞功能的機制之一就是高表達PD-L1，因此理論上認為，PD-L1 表達越高，療效越好。臨床上大多數(shù)研究也證實確實如此。然而，PD-1 表達陰性的一部分患者也能從抗PD-1/PD-L1 單抗中獲益，而且像Nivolumab 的CheckMate 017、CheckMate 026 及CheckMate 227 等研究顯示，Nivolumab 與PD-L1 表達并無相關性。此外，還有很多因素影響PD-L1，如腫瘤細胞PD-L1 的表達在疾病的不同階段發(fā)生動態(tài)變化，同一個患者原發(fā)灶與轉移灶PD-L1 表達不同，各家公司采用的檢測抗體不一致，PD-L1 陽性界值也不一樣等，這些問題尚待解決。因此，PD-L1是目前最常用的一個標志物，但不是最理想的標志物。

　　4.2 TMB

　　TMB 是指腫瘤組織每兆堿基中突變的數(shù)目，簡單地說，TMB越高，腫瘤的個性特征就越明顯，越不同于正常細胞，越容易被免疫細胞識別出來，免疫反應越強，療效就越好。目前研究顯示，無論是被TMB 拯救于水火的Nivolumab，還是Pembrolizumab和Atezolizumab，都顯示TMB與療效成正相關。但是TMB 同樣也存在很多問題，除了與PD-L1一樣的檢測結果有時間、空間異質性，TMB 的陽性界值不一致。此外，TMB 檢測價格昂貴，時間長，解讀數(shù)據(jù)復雜，目前TMB主要用于臨床研究。

　　4.3 MSI 或dMMR

　　人體細胞中存在一類能修復DNA 堿基錯配的安全保障體系，稱之為DNA 錯配修復(mismatch repair，MMR) 系統(tǒng)。錯配修復缺陷（dMMR），顧名思義，就是MMR 修復機制出現(xiàn)故障。MSI 由于MMR 功能缺陷，從而導致微衛(wèi)星重復序列長度的改變。dMMR的腫瘤細胞較MMR 正常腫瘤細胞更容易累積突變，產(chǎn)生新抗原，容易被免疫系統(tǒng)識別，理論上免疫治療療效更好。Pembrolizumab及Nivolumab 的數(shù)個研究都顯示，抗PD-1/PD-L1 單抗對MSI-H或dMMR 的結直腸癌或其他實體瘤種療效顯著，而對MSI-L 患者基本無效。目前dMMR 標志物研究還比較少，主要集中在結直腸癌，還需在其他瘤種以及其他抗PD-1/PD-L1單抗中進一步研究。

　　除了上述3 種標志物以外，目前還有一些標志物如POLE 基因突變、新抗原水平、腫瘤浸潤的淋巴細胞、EGFR 突變水平等處于研究中。但是令人遺憾的是，沒有一個標志物可以明確地告訴患者，使用抗PD-1/PD-L1 單抗是否有效。不過可以將多個指標聯(lián)合分析，一方面可以更進一步精選優(yōu)勢人群，提高命中率；另一方面也可以避免僅檢測一個指標而錯失使用免疫檢查點抑制劑治療的機會。

　　5. 不良反應及處理

　　與其他抗腫瘤藥物一樣，抗PD-1/PD-L1 單抗使用過程中也會伴隨發(fā)生與其作用機制相關的不良反應，稱為免疫相關不良反應（irAE）。與化療所致的不良事件相比，irAE 可能具有遲發(fā)、持續(xù)時間長和累及器官多的特點。irAE 主要分為常見的免疫相關皮膚毒性、內分泌疾病、肝臟毒性、胃腸道毒性、肺炎以及罕見的免疫相關毒性如神經(jīng)系統(tǒng)毒性、心臟毒性、風濕免疫毒性、腎毒性、眼毒性等。irAE 發(fā)生時間尚無明顯規(guī)律可循，irAE 可在給藥后的幾天至幾個月內發(fā)生，皮膚反應為最先發(fā)生的irAE。irAE 的嚴重程度可以從無癥狀到嚴重甚至危及生命。聯(lián)合治療時，可能會增加irAE 的嚴重程度。

　　大部分的irAE，如果早期發(fā)現(xiàn)和早期治療，都可以得到有效控制，因此需要對患者加強教育及定期監(jiān)測以發(fā)現(xiàn)任何可能發(fā)生的irAE 并及時給以相應的處理。irAE 的處理可參照美國臨床腫瘤學會（ASCO）聯(lián)合美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）發(fā)布的免疫治療相關不良反應管理指南^[7，8]。

　　對于1 級毒性（除一些神經(jīng)、血液學和心臟毒性以外），在密切監(jiān)視下繼續(xù)接受免疫治療；對于大多數(shù)2 級毒性，可能需要暫停免疫治療，當不良事件恢復至1 級或1 級以下時考慮繼續(xù)治療，可能需要使用皮質類固醇；對于3 級毒性，停止免疫治療，并開始使用大劑量的皮質類固醇。如果在接受大劑量的皮質類固醇治療48~72 小時后癥狀仍沒有緩解，那么可能需要使用免疫抑制劑。不良事件恢復至1級或1 級以下時，可再次使用免疫檢查點抑制劑，但如果再次出現(xiàn)相應的毒性，需永久終止免疫治療；對于4 級毒性，除了使用皮質類固醇治療或免疫制劑，可能需要永久中止使用免疫檢查點抑制劑治療。

　　總之，抗PD-1/PD-L1 單抗發(fā)展如火如荼、方興未艾，一路披荊斬棘，制藥公司、醫(yī)務人員甚至患者都為之瘋狂。確確實實給很多瘤種的治療帶來了質的飛躍，為患者帶來重生的希望。但同時也要注意抗PD-1/PD-L1單抗并非萬能神藥，獲益人群是有限的，而且有潛在的危害，嚴重的甚至危及生命，臨床應用還需慎重選擇。

　　作者簡介

　　趙新漢，醫(yī)學博士，西安交通大學第一附屬醫(yī)院腫瘤學二級教授，一級主任醫(yī)師，博士研究生導師，博士后導師，西安交通大學第一附屬醫(yī)院長安區(qū)醫(yī)院院長。近年來重點從事腫瘤相關基因的基礎與臨床研究，主持國家自然科學基金項目5項，主持陜西省“13115”科技創(chuàng)新工程重大科技專項項目1 項，教育部博士點基金1 項，吳階平醫(yī)學基金會臨床科研專項資助基金2 項。發(fā)表科研論文100 余篇，其中SCI收錄50余篇。