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　　編者按

　　近期，藥品管理法修正草案引起社會(huì)廣泛關(guān)注，其中藥品上市許可持有人制度是《藥品管理法》修訂的一條主線，是亮點(diǎn)之一。那么，什么是藥品上市許可持有人制度，其對(duì)于藥品監(jiān)管和行業(yè)發(fā)展有何意義，國際上有何先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，未來是何走向……圍繞這一系列問題，本版邀請(qǐng)專家釋疑解惑，于今日起刊發(fā)“聚焦藥品上市許可持有人制度”系列文章，以饗讀者。

　　上市許可持有人（Marketing Authorization Holder，簡稱“MAH”）制度是國際社會(huì)藥品領(lǐng)域普遍采用的制度，是藥品管理制度改革的核心，將對(duì)我國藥品管理產(chǎn)生基礎(chǔ)性、全局性和戰(zhàn)略性的影響。

　　定位和涵義

　　上市許可持有人制度是實(shí)現(xiàn)鼓勵(lì)創(chuàng)新、引導(dǎo)中國制藥產(chǎn)業(yè)從仿制向創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的核心制度，是完善市場機(jī)制，實(shí)現(xiàn)申請(qǐng)放開、轉(zhuǎn)讓放開、委托放開，充分釋放改革紅利的核心制度，也是保證上市許可持有人作為責(zé)任主體承擔(dān)藥品全生命周期責(zé)任的核心制度。

　　上市許可與上市許可持有人

　　人們往往將上市許可持有人制度理解為藥品上市許可制度，因而主要關(guān)注藥品上市許可（marketing authorization）部分，其實(shí)，這種認(rèn)識(shí)是不全面、不深刻的。上市許可持有人制度涵蓋了藥品上市前與上市后管理的全過程，在藥品管理制度中處于“基本制度”的重要法律地位。研究上市許可持有人制度，只有把握這一制度的基本定位，才能把握這一制度的核心要義，準(zhǔn)確把握上市許可與上市許可持有人的聯(lián)系與區(qū)別。

　　一般說來，上市許可制度作為環(huán)節(jié)管理制度，屬于“程序法”的范疇，它涉及申請(qǐng)主體、申請(qǐng)條件、申請(qǐng)程序、申請(qǐng)文書，審評(píng)機(jī)構(gòu)、審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)、審評(píng)程序、審評(píng)時(shí)限、審評(píng)結(jié)論，許可機(jī)關(guān)、許可程序、許可期限、許可文件、許可效力等，其主要是圍繞著申請(qǐng)、審評(píng)、審批的基本程序來展開。而上市許可持有人制度作為要素管理制度，則屬于“主體法”的范疇，涉及地位、資格、條件、關(guān)系、權(quán)利、義務(wù)、責(zé)任等內(nèi)容。上市許可持有人制度的關(guān)鍵是“上市許可持有人”，貫穿藥品的全生命周期。

　　上市許可申請(qǐng)人、所有人與持有人

　　上市許可持有人，是藥品上市許可批準(zhǔn)證明文件的實(shí)際持有者，而在提交臨床研究申請(qǐng)或者上市申請(qǐng)階段的申請(qǐng)人（Sponsor，Applicant）或者稱為上市許可申請(qǐng)人（Marketing Authorization Applicant，簡稱“MAA”），不一定就是上市許可持有人，因?yàn)樯陥?bào)上市許可之前，有可能發(fā)生技術(shù)轉(zhuǎn)讓、收購、兼并、重組和繼承等各種情況，從而導(dǎo)致上市許可申請(qǐng)人的變化，最終獲得上市許可批準(zhǔn)證明文件的申請(qǐng)人才能稱為上市許可持有人。

　　為何稱為上市許可持有人，而非上市許可所有人呢？在上市許可持有人制度下，上市許可持有人持有的是一種由行政機(jī)關(guān)賦予的“權(quán)利”或者“資格”，這種“權(quán)利”或者“資格”具有財(cái)產(chǎn)權(quán)和人身權(quán)的雙重屬性，但其與純粹的財(cái)產(chǎn)權(quán)或者人身權(quán)不同?！八小钡母拍钜话銥橛行呜?cái)產(chǎn)權(quán)制度即物權(quán)制度使用的概念，其權(quán)能包括占有、使用、收益和處分。無形財(cái)產(chǎn)權(quán)如知識(shí)產(chǎn)權(quán)領(lǐng)域一般不使用“所有”的概念，其權(quán)能目前還沒有統(tǒng)一、規(guī)范、權(quán)威的表述，一般認(rèn)為包括持有、使用、收益和處分，其中處分的形態(tài)更為多樣，如轉(zhuǎn)讓、轉(zhuǎn)移等。事實(shí)上，“持有”一詞，更能準(zhǔn)確地反映出上市許可批準(zhǔn)證明文件可以轉(zhuǎn)讓的財(cái)產(chǎn)屬性。

　　域外發(fā)展

　　上市許可持有人制度是國際上普遍采用的制度，其制度的基本特征是由藥品批準(zhǔn)證明文件的持有者承擔(dān)全生命周期管理的法律責(zé)任，藥品上市許可持有人是責(zé)任主體，而對(duì)于上市許可持有人是否必須是生產(chǎn)企業(yè)則一般不做限制，特殊管理藥品和高風(fēng)險(xiǎn)藥品除外。藥品上市許可申請(qǐng)人（MAA）和上市許可持有人（MAH）一詞最早見于1965年歐盟65/65/EEC指令，MAA是提交藥品上市申請(qǐng)的人，在藥品上市許可被批準(zhǔn)后，MAA即成為MAH。2004年，歐盟藥品注冊(cè)法規(guī)（EC）No 726/2004和指令2004/27/EC 針對(duì)指令2001/83/EC中有關(guān)人用藥品上市以及監(jiān)管的部分進(jìn)行了全面的修訂。經(jīng)過多年的發(fā)展與完善，歐盟的上市許可持有人制度已經(jīng)相對(duì)成熟。

　　美國的《聯(lián)邦食品藥品化妝品法》等法律法規(guī)中并未出現(xiàn)MAH一詞，而是使用申請(qǐng)人（Applicant）和申請(qǐng)持有人(Applicant Holder)，申請(qǐng)人和申請(qǐng)持有人均是藥品申請(qǐng)或者上市的責(zé)任主體，承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任。

　　相比于美國與歐盟，日本建立上市許可持有人制度較晚。2005年4月1日起開始生效的《藥事法》改變了先前生產(chǎn)許可與上市許可的捆綁模式，首次引入上市許可持有人制度，實(shí)現(xiàn)了從“生產(chǎn)許可（或者進(jìn)口許可）”到“上市許可”的轉(zhuǎn)變，規(guī)定了上市許可持有人對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量的管理控制職責(zé)。

　　美國、歐盟、日本上市許可持有人制度的共同點(diǎn)是申請(qǐng)人或者上市許可持有人只能是一個(gè)獨(dú)立個(gè)體，不可以共同申報(bào)共同持有行政許可，這意味著藥品上市的責(zé)任主體僅有一個(gè)，這種責(zé)任背后的利益分配可以通過協(xié)議方式約定。

　　從美國、歐盟的藥品上市許可批準(zhǔn)情況看，95%左右的申請(qǐng)人或者上市許可持有人是制藥企業(yè)。由于法律規(guī)定了嚴(yán)格的上市許可持有人法律義務(wù)和責(zé)任，個(gè)人不具備承擔(dān)這些法律義務(wù)和責(zé)任的能力，因此，個(gè)人極少成為申請(qǐng)人或者上市許可持有人。這種從法律義務(wù)和責(zé)任上限定申請(qǐng)人或者上市許可持有人的條件，并不直接對(duì)申請(qǐng)人或者上市許可持有人的條件進(jìn)行限制的做法，可以使不具備能力的申請(qǐng)人被排除在上市許可持有人范圍之外。而對(duì)特殊管理藥品和高風(fēng)險(xiǎn)藥品給予特殊考量，僅允許生產(chǎn)企業(yè)成為上市許可持有人。從批準(zhǔn)上市許可產(chǎn)品的生產(chǎn)模式分析，多數(shù)新藥（創(chuàng)新藥）的申請(qǐng)人或者上市許可持有人為大型跨國制藥公司，出于保護(hù)藥品研發(fā)技術(shù)秘密的考慮，自行生產(chǎn)或者收購兼并藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)的情況比較多；而仿制藥委托生產(chǎn)的情況較多，例如授權(quán)仿制藥企業(yè)生產(chǎn)品牌仿制藥。

　　制度試點(diǎn)

　　2015年8月18日，國務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號(hào)），該文件針對(duì)的主要問題包括：藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批中存在的問題日益突出，注冊(cè)申請(qǐng)資料質(zhì)量不高，審評(píng)過程中需要多次補(bǔ)充完善，嚴(yán)重影響審評(píng)審批效率；仿制藥重復(fù)建設(shè)、重復(fù)申請(qǐng)，市場惡性競爭，部分仿制藥質(zhì)量與國際先進(jìn)水平存在較大差距；臨床急需新藥的上市審批時(shí)間過長，藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員不能申請(qǐng)藥品注冊(cè)，影響藥品創(chuàng)新的積極性。

　　該文件明確提出要實(shí)現(xiàn)鼓勵(lì)研究和創(chuàng)制新藥的目標(biāo)，開展上市許可持有人制度試點(diǎn)。

　　2015年11月4日，第十二屆全國人民代表大會(huì)常務(wù)委員會(huì)第十七次會(huì)議審議通過《關(guān)于授權(quán)國務(wù)院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)和有關(guān)問題的決定》，授權(quán)國務(wù)院在北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川十個(gè)省、直轄市開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)，允許藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)，對(duì)藥品質(zhì)量承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任。

　　2016年5月26日《國務(wù)院辦公廳關(guān)于印發(fā)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案的通知》[國辦發(fā)〔2016〕41號(hào)]（以下簡稱“試點(diǎn)方案”）規(guī)定，試點(diǎn)期限至2018年11月4日。這是上市許可持有人制度試點(diǎn)真正落地的標(biāo)志性文件。試點(diǎn)方案主要內(nèi)容是圍繞允許試點(diǎn)行政區(qū)域內(nèi)的藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)或者科研人員作為藥品注冊(cè)申請(qǐng)人，提交藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)、藥品上市申請(qǐng)，申請(qǐng)人取得藥品上市許可及藥品批準(zhǔn)文號(hào)的，可以成為藥品上市許可持有人。上市許可持有人不具備相應(yīng)生產(chǎn)資質(zhì)的，須委托試點(diǎn)行政區(qū)域內(nèi)具備資質(zhì)的藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)批準(zhǔn)上市的藥品；具備相應(yīng)生產(chǎn)資質(zhì)的，可以自行生產(chǎn)，也可以委托受托生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)。試點(diǎn)方案對(duì)試點(diǎn)區(qū)域的政策利好可以概括為“注冊(cè)申請(qǐng)放開、委托生產(chǎn)放開、技術(shù)轉(zhuǎn)讓放開”。

　　2017年8月21日，《國家食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于推進(jìn)藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作有關(guān)事項(xiàng)的通知》（食藥監(jiān)藥化管〔2017〕68號(hào)），對(duì)前期試點(diǎn)過程中發(fā)現(xiàn)的問題和障礙予以排除，在鼓勵(lì)創(chuàng)新、優(yōu)化資源配置方面釋放重要利好，主要集中在：批準(zhǔn)文號(hào)允許轉(zhuǎn)移、委托生產(chǎn)進(jìn)一步放開、有條件允許上市許可持有人銷售藥品。

　　近日，第十三屆全國人民代表大會(huì)常務(wù)委員會(huì)第六次會(huì)議決定：將2015年11月4日第十二屆全國人民代表大會(huì)常務(wù)委員會(huì)第十七次會(huì)議授權(quán)國務(wù)院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)工作的三年期限延長一年。業(yè)內(nèi)對(duì)上市許可持有人制度將持續(xù)關(guān)注。（作者系沈陽藥科大學(xué)國際食品藥品政策與法律研究中心主任）

（欄目：聚焦藥品上市許可持有人制度）

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