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　　原料藥、藥用輔料和藥包材與藥物制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)是國(guó)際慣例，也是實(shí)施藥品上市許可持有人制度的關(guān)鍵支持政策。原輔包主要用做最終制劑的生產(chǎn)和保護(hù)，其監(jiān)管理念與制劑并不相同。在ICH CTD文件中原輔包申報(bào)資料主要體現(xiàn)在其質(zhì)量部分，其中原料藥關(guān)注生產(chǎn)工藝、結(jié)構(gòu)特性、雜質(zhì)、質(zhì)量控制、穩(wěn)定性等方面；藥用輔料關(guān)注其與原料藥的相容性、功能性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、有無(wú)人源或動(dòng)物源、分析方法等方面；藥包材主要關(guān)注其是否適用于預(yù)期目的適用性、質(zhì)量控制和穩(wěn)定性等方面。而制劑在關(guān)注質(zhì)量的同時(shí)，更關(guān)注其安全性和有效性，并且最終實(shí)現(xiàn)藥品預(yù)防、診斷、緩解、治療作用的是制劑，因此，國(guó)際上并不單獨(dú)對(duì)原輔包進(jìn)行上市批準(zhǔn)。

　　DMF（藥品主文件）制度是美國(guó)FDA進(jìn)行藥用原輔包管理的一種制度。美國(guó)對(duì)藥品的監(jiān)管是一個(gè)循序漸進(jìn)的過(guò)程。1938年，美國(guó)國(guó)會(huì)通過(guò)了《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》，該法案規(guī)定制劑廠商在上市前需要遞交臨床研究申請(qǐng)、新藥申請(qǐng)、簡(jiǎn)略新藥申請(qǐng)（IND、NDA、ANDA）等，申請(qǐng)中需要包含所使用的藥用輔料/ 藥包材產(chǎn)品的化學(xué)、生產(chǎn)、控制信息，但是藥用輔料/藥包材的廠商不愿意將自己產(chǎn)品的核心信息交給制劑廠家。因此，為了保護(hù)藥包材生產(chǎn)廠商的權(quán)益，同時(shí)可以審查制劑所使用的包材信息，《美國(guó)法典》314.420部分規(guī)定：“申請(qǐng)人根據(jù)《美國(guó)法典》312部分的規(guī)定遞交試驗(yàn)用新藥、新藥、仿制藥申請(qǐng)或修改、補(bǔ)充申請(qǐng)時(shí)，可以通過(guò)參考DMF文件持有人上報(bào)的信息以支持其申請(qǐng)，而該文件持有人不用將信息披露”。FDA實(shí)施DMF制度至今已有70多年。

　　為貫徹落實(shí)《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》和《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》，我國(guó)的原輔包關(guān)聯(lián)審評(píng)制度相關(guān)法規(guī)/ 指南經(jīng)歷了從無(wú)到有的過(guò)程，目前我國(guó)的DMF制度尚處于初期階段。中國(guó)加入ICH標(biāo)志著原輔包的管理也將與國(guó)際接軌。隨著改革的深入，該項(xiàng)制度將逐步完善和成熟。

　　2018年6月，國(guó)家藥品監(jiān)管部門(mén)發(fā)布了《關(guān)于公開(kāi)征求〈藥用輔料登記資料要求（征求意見(jiàn)稿）〉和〈藥包材登記資料要求（征求意見(jiàn)稿）〉意見(jiàn)的通知》，時(shí)隔1個(gè)月，國(guó)家藥監(jiān)部門(mén)又發(fā)布了《公開(kāi)征求〈關(guān)于藥品制劑所用原料藥、藥用輔料和藥包材登記和關(guān)聯(lián)審評(píng)審批有關(guān)事宜的公告（征求意見(jiàn)稿）〉意見(jiàn)》，這些文件的發(fā)布標(biāo)志著關(guān)聯(lián)審評(píng)制度相關(guān)政策理念趨于成熟，形成了“基于風(fēng)險(xiǎn)和產(chǎn)品成熟度”對(duì)藥用輔料和藥包材予以分類并簡(jiǎn)化登記資料的理念。

　　關(guān)聯(lián)審評(píng)對(duì)進(jìn)口制劑及行業(yè)的影響

　　關(guān)聯(lián)審評(píng)制度的實(shí)施無(wú)疑會(huì)加快國(guó)際協(xié)調(diào)的步伐，特別是原輔包質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的國(guó)際協(xié)調(diào)，對(duì)于促進(jìn)我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)包括原輔包產(chǎn)品的升級(jí)起到了至關(guān)重要的作用。關(guān)聯(lián)審評(píng)制度對(duì)進(jìn)口制劑及行業(yè)的主要影響歸納如下：有助于明確藥品上市許可持有人主體責(zé)任，藥品上市許可持有人對(duì)原輔包的質(zhì)量負(fù)責(zé)，對(duì)原輔包的生產(chǎn)和質(zhì)量系統(tǒng)開(kāi)展定期審計(jì)。履行知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的責(zé)任，原輔包企業(yè)可選擇將登記資料并入制劑申請(qǐng)資料一并提交，也可選擇自行遞交登記資料；DMF登記制度也有利于進(jìn)口原輔包產(chǎn)品開(kāi)拓中國(guó)市場(chǎng)。建立了原輔包登記平臺(tái)，提高藥用輔料、藥包材的可追溯性，為未來(lái)建立藥用輔料、藥包材在藥物制劑中的使用歷史、用量、給藥途徑的數(shù)據(jù)庫(kù)提供基礎(chǔ)。實(shí)施原輔包關(guān)聯(lián)審評(píng)后，制劑企業(yè)不再受限于有注冊(cè)證的原輔包，為制劑的開(kāi)發(fā)提供了更大的靈活性和更多選擇。促進(jìn)了原輔包行業(yè)的國(guó)際交流，有助于提升國(guó)內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈的整體水平。

　　對(duì)關(guān)聯(lián)審評(píng)制度的實(shí)施建議

　　我國(guó)的關(guān)聯(lián)審評(píng)制度剛剛起步，而歐美日等其他ICH成員國(guó)已積累了數(shù)十年的經(jīng)驗(yàn)，為了使關(guān)聯(lián)審評(píng)制度更加有效地落實(shí)，提出以下建議供監(jiān)管部門(mén)參考：一是藥用輔料的分類管理應(yīng)基于其本身的特性、用途、用量、藥典收載情況等綜合考慮，不應(yīng)將用于高風(fēng)險(xiǎn)劑型中的藥用輔料籠統(tǒng)地歸為高風(fēng)險(xiǎn)輔料。美國(guó)DMF以及歐洲藥品管理局（EMA）制劑申報(bào)輔料資料要求指南對(duì)于收錄到國(guó)際主流藥典中且已有使用歷史，并在已批準(zhǔn)制劑中廣泛使用的藥用輔料，在制劑上市申請(qǐng)中可只提供簡(jiǎn)化的信息。制劑上市申請(qǐng)中藥用輔料的信息詳細(xì)程度主要取決于其是否能夠支持制劑上市申請(qǐng)以及制劑在生命周期內(nèi)的質(zhì)量穩(wěn)定可控、安全和有效性。對(duì)于上述藥用輔料，可由供應(yīng)商自主選擇是否登記，而不要求強(qiáng)制登記。在審評(píng)過(guò)程中，審評(píng)員有權(quán)根據(jù)制劑審評(píng)需要，要求制劑企業(yè)或藥用輔料供應(yīng)商補(bǔ)充額外資料。因此，建議根據(jù)藥典收載情況、在已批準(zhǔn)制劑中是否有使用歷史等區(qū)分藥用輔料的風(fēng)險(xiǎn)并簡(jiǎn)化其資料要求。將非高風(fēng)險(xiǎn)藥用輔料定義為已納入《中國(guó)藥典》《美國(guó)藥典》《歐洲藥典》《日本藥局方》或《英國(guó)藥典》的，且藥用輔料用量未超過(guò)已有相同給藥途徑藥品的最大使用量的藥用輔料。此類藥用輔料提交資料包括：藥用輔料基本信息、生產(chǎn)企業(yè)信息、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)、非動(dòng)物源性證明等。此類藥用輔料，其生產(chǎn)企業(yè)或供應(yīng)商可自主選擇是否按照有關(guān)公告要求進(jìn)行登記。

　　二是由于藥包材的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)與制劑劑型有關(guān)，同時(shí)也與藥包材與藥物制劑發(fā)生相互作用的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，對(duì)于用于其他制劑的新材料、新結(jié)構(gòu)和新用途的藥包材，不建議和用于吸入制劑、注射劑和眼用制劑同等作為高風(fēng)險(xiǎn)藥包材對(duì)待，因?yàn)椴淮嬖诘韧娘L(fēng)險(xiǎn)。因此，建議科學(xué)制定非高風(fēng)險(xiǎn)藥包材的范圍。對(duì)于藥包材的分類可參考《化學(xué)藥品與彈性體密封件相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，結(jié)合不同給藥途徑的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)和與藥物發(fā)生相互作用的可能性兩個(gè)因素來(lái)確定藥包材的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。

　　三是由于原國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局2017年11月發(fā)布的《調(diào)整原料藥、藥用輔料和藥包材審評(píng)審批事項(xiàng)的公告》中要求“藥品注冊(cè)申請(qǐng)人在中華人民共和國(guó)境內(nèi)提出的注冊(cè)分類2.2、2.3、2.4、3、4、5 類藥品制劑申請(qǐng)所使用的原料藥，以及各類藥品注冊(cè)申請(qǐng)所使用的藥用輔料、藥包材適用于本公告要求”。因境外生產(chǎn)的制劑所用的藥用輔料和藥包材供應(yīng)商的相關(guān)業(yè)務(wù)部門(mén)幾乎都在境外開(kāi)設(shè)，且多數(shù)未在中國(guó)設(shè)立能夠處理登記事務(wù)的辦事機(jī)構(gòu)，需要額外時(shí)間尋求洽談、審查并委托合適的登記代理機(jī)構(gòu)進(jìn)行主卷檔案的準(zhǔn)備、撰寫(xiě)、翻譯和登記，以及建立一整套后續(xù)的維持體系。因此應(yīng)充分理解和考慮境外生產(chǎn)的制劑所用藥用輔料和藥包材供應(yīng)商登記的實(shí)際困難情況，予以過(guò)渡期。因此，建議境外生產(chǎn)的制劑所用藥用輔料和藥包材登記允許適當(dāng)?shù)倪^(guò)渡期（如2～3年）。在過(guò)渡期內(nèi)，對(duì)于無(wú)登記號(hào)的藥用輔料和藥包材，具體建議如下：制劑上市許可持有人提供藥用輔料/ 藥包材適用性聲明（主要信息包括：在上市產(chǎn)品中的使用情況，符合國(guó)際主流藥典；其他支持信息由各公司根據(jù)產(chǎn)品情況自行提供）；供應(yīng)商的來(lái)源證明（供參考信息：提供XX 給制劑企業(yè)，非動(dòng)物源性，符合國(guó)際主流藥典，美國(guó)DMF 號(hào)）；藥用輔料/ 藥包材基本信息，包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)； 舊的輔料或包材注冊(cè)證。

　　四是建議允許紙質(zhì)資料和電子資料遞交同時(shí)并存，加快登記平臺(tái)建設(shè)，規(guī)范電子文件遞交格式。電子DMF登記對(duì)于監(jiān)管部門(mén)來(lái)說(shuō)是一個(gè)不小的挑戰(zhàn)。FDA實(shí)施的DMF登記制，從20世紀(jì)30年代發(fā)展至今仍然接受遞交紙質(zhì)版的文件，電子版DMF文件的遞交不是強(qiáng)制性的。雖然美國(guó)要求2017年5月5日起不再接受紙質(zhì)版的文件，但是留下了充分的過(guò)渡時(shí)間，并在這之前一直鼓勵(lì)大家遞交電子版的DMF文件。而我國(guó)對(duì)于DMF 制度的實(shí)施本身沒(méi)有太多經(jīng)驗(yàn)，直接跨越到電子版文件遞交，其實(shí)施有一定難度。DMF備案綜合信息平臺(tái)可以說(shuō)是整個(gè)DMF登記制度以及關(guān)聯(lián)審評(píng)制度實(shí)施的核心和基礎(chǔ)，平臺(tái)的功能及作用需要通盤(pán)考慮，平臺(tái)使用便捷性、高效性至關(guān)重要。另外，目前遞交的電子DMF資料要求是Word格式，這對(duì)于資料保密及信息的準(zhǔn)確性帶來(lái)不小的挑戰(zhàn)，應(yīng)考慮更加安全又能保證資料可追溯性的文件格式，如pdf文件。

　　五是建議進(jìn)一步明確制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)僅適用于上市申請(qǐng)以及后續(xù)涉及原輔包變更的申請(qǐng)。除新藥用輔料、新藥包材以外，臨床試驗(yàn)申請(qǐng)和國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)申請(qǐng)均免于藥用輔料和藥包材關(guān)聯(lián)審評(píng)；建議明確藥品制劑上市后變更提交補(bǔ)充申請(qǐng)時(shí)，若該變更與原輔包無(wú)關(guān)，免于原輔包的關(guān)聯(lián)審評(píng)；建議藥品制劑再注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，若未合并所用輔料或藥包材的變更，不應(yīng)觸發(fā)關(guān)聯(lián)審評(píng)。

　　為避免給行業(yè)和監(jiān)管部門(mén)帶來(lái)困惑，建議國(guó)家藥品監(jiān)管部門(mén)可綜合考慮原輔包登記的適用范圍、程序和要求、變更管理、制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)、各方責(zé)任等，在一份法規(guī)文件或系統(tǒng)化的文件包中呈現(xiàn)這些要求，以便行業(yè)和監(jiān)管部門(mén)有效執(zhí)行。

　　【摘編自：RDPAC藥用原輔包審評(píng)審批工作組.對(duì)進(jìn)口制劑開(kāi)展關(guān)聯(lián)審評(píng)的建議[J].中國(guó)食品藥品監(jiān)管.2018.9(176):74-77】

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