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　　醫(yī)療器械行業(yè)產(chǎn)品種類繁多，不僅各種類產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝千差萬(wàn)別，同類產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝也存在很大差別。這些產(chǎn)品的生產(chǎn)中都包含原材料控制、生產(chǎn)過(guò)程控制和質(zhì)量控制環(huán)節(jié)，以上環(huán)節(jié)都對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響。在這些環(huán)節(jié)中，許多過(guò)程不能被百分百地核實(shí)、查證，如滅菌過(guò)程、注塑過(guò)程等，而在進(jìn)一步加工半成品或?qū)⒊善吠度胧褂煤螅涂赡鼙┞度毕荨榇_保這些過(guò)程能持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定要求的產(chǎn)品，就需要開(kāi)展過(guò)程確認(rèn)工作。

　　本文主要從醫(yī)療器械生產(chǎn)過(guò)程確認(rèn)的概念、法規(guī)要求，對(duì)確認(rèn)過(guò)程的識(shí)別，過(guò)程確認(rèn)的實(shí)施、再確認(rèn)及過(guò)程確認(rèn)中存在的問(wèn)題等方面，對(duì)醫(yī)療器械生產(chǎn)過(guò)程確認(rèn)作簡(jiǎn)單介紹。

　　過(guò)程確認(rèn)的概念

　　“過(guò)程確認(rèn)”是醫(yī)療器械行業(yè)中經(jīng)常使用的一個(gè)術(shù)語(yǔ)。ISO13485：2016《醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系用于法規(guī)的要求》中規(guī)定：“當(dāng)生產(chǎn)和服務(wù)提供過(guò)程的輸出不能由后續(xù)的監(jiān)視或測(cè)量加以驗(yàn)證時(shí)，組織應(yīng)對(duì)任何這樣的過(guò)程實(shí)施確認(rèn)。這包括僅在產(chǎn)品使用或服務(wù)已交付之后問(wèn)題才顯現(xiàn)的過(guò)程。”FDA 21 CFR820.75過(guò)程確認(rèn)的要求包括兩個(gè)方面：（a）當(dāng)過(guò)程結(jié)果不能為其后的檢驗(yàn)或試驗(yàn)充分驗(yàn)證時(shí)，過(guò)程應(yīng)以高度的把握予以確認(rèn)，并按已確定的程序批準(zhǔn)。確認(rèn)活動(dòng)和結(jié)果，包括批準(zhǔn)日期和批準(zhǔn)人簽字，以及（適當(dāng)時(shí)）被確認(rèn)的主要裝置，應(yīng)形成文件。（b）每個(gè)制造商應(yīng)建立并保持監(jiān)視程序，并控制確認(rèn)過(guò)程的過(guò)程參數(shù)，以確保規(guī)定的要求繼續(xù)得到滿足。

　　原國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局于2014年12月發(fā)布的《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（以下簡(jiǎn)稱《規(guī)范》）第八十二條明確了“確認(rèn)”的定義：通過(guò)提供客觀證據(jù)對(duì)特定的預(yù)期用途或者應(yīng)用要求已得到滿足的認(rèn)定。這里的“客觀證據(jù)”一般包含為過(guò)程的評(píng)審和批準(zhǔn)所規(guī)定的準(zhǔn)則、設(shè)備認(rèn)可和人員資格的鑒定，特定方法和程序的使用、記錄等。

　　過(guò)程確認(rèn)一般分三個(gè)階段實(shí)施。第一階段為安裝鑒定（IQ）：有客觀證據(jù)支持，證明設(shè)備已按其技術(shù)規(guī)范提供并安裝，并形成文件的過(guò)程。第二階段為操作鑒定（OQ）：有客觀證據(jù)支持，證明安裝后的設(shè)備按預(yù)定的控制程序運(yùn)行時(shí)，能夠使產(chǎn)品符合所有預(yù)定的要求，并形成文件的過(guò)程。第三階段為性能鑒定（PQ）：有客觀證據(jù)支持，證明安裝鑒定和運(yùn)行鑒定后的設(shè)備在預(yù)期條件下運(yùn)行，能持續(xù)生產(chǎn)出符合其所有預(yù)定要求的產(chǎn)品，并形成文件的過(guò)程。

　　過(guò)程確認(rèn)的現(xiàn)行規(guī)定

　　對(duì)于過(guò)程確認(rèn)的現(xiàn)行規(guī)定主要集中在《規(guī)范》中。

　　《規(guī)范》第四十九條規(guī)定，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)生產(chǎn)的特殊過(guò)程進(jìn)行確認(rèn)，并保存記錄，包括確認(rèn)方案、確認(rèn)方法、操作人員、結(jié)果評(píng)價(jià)、再確認(rèn)等內(nèi)容。生產(chǎn)過(guò)程中采用的計(jì)算機(jī)軟件對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有影響的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證或者確認(rèn)?！兑?guī)范》對(duì)過(guò)程確認(rèn)提出了總體要求，即“企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)生產(chǎn)的特殊過(guò)程進(jìn)行確認(rèn)”，此外，《規(guī)范》定義了“特殊過(guò)程”的概念，指通過(guò)檢驗(yàn)和試驗(yàn)難以準(zhǔn)確評(píng)定其質(zhì)量的過(guò)程。例如，某個(gè)產(chǎn)品采用了環(huán)氧乙烷滅菌，則滅菌過(guò)程是一個(gè)特殊過(guò)程，因?yàn)閷?duì)于經(jīng)過(guò)環(huán)氧乙烷滅菌且包裝完整的產(chǎn)品，不可能采用檢測(cè)每個(gè)產(chǎn)品的方式來(lái)評(píng)價(jià)其無(wú)菌性，否則就破壞了產(chǎn)品包裝的完整性，產(chǎn)品也不再是“無(wú)菌產(chǎn)品”。因此，需要對(duì)該環(huán)氧乙烷滅菌過(guò)程進(jìn)行確認(rèn)，以確保對(duì)于同品種、同規(guī)格的產(chǎn)品，在相同滅菌條件下進(jìn)行滅菌，能達(dá)到規(guī)定的滅菌保障水平。

　　《規(guī)范》第五十七條對(duì)“檢驗(yàn)儀器和設(shè)備的管理使用”提出要求，其中涵蓋：“對(duì)用于檢驗(yàn)的計(jì)算機(jī)軟件，應(yīng)當(dāng)確認(rèn)。”該條款提出了軟件確認(rèn)的要求。

　　此外，在《規(guī)范》的附錄（無(wú)菌產(chǎn)品附錄、植入性產(chǎn)品附錄和體外診斷試劑附錄）中，需進(jìn)行過(guò)程確認(rèn)的情形被進(jìn)一步細(xì)化。

　　《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄無(wú)菌醫(yī)療器械》第2.3.2條規(guī)定：“潔凈室（區(qū)）空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)并保持連續(xù)運(yùn)行，維持相應(yīng)的潔凈度級(jí)別，并在一定周期后進(jìn)行再確認(rèn)。”第2.6.9條規(guī)定：“應(yīng)當(dāng)建立無(wú)菌醫(yī)療器械滅菌過(guò)程確認(rèn)程序并形成文件。滅菌過(guò)程應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求在初次實(shí)施前進(jìn)行確認(rèn)，必要時(shí)再確認(rèn)，并保持滅菌過(guò)程確認(rèn)記錄?！?/p>

　　《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄植入性醫(yī)療器械》第2.2.18條規(guī)定：“對(duì)植入性的非無(wú)菌醫(yī)療器械或使用前預(yù)期滅菌的醫(yī)療器械，如果通過(guò)確認(rèn)的產(chǎn)品清潔、包裝過(guò)程能將污染降低并保持穩(wěn)定的控制水平，應(yīng)當(dāng)建立一個(gè)受控的環(huán)境來(lái)確保該確認(rèn)的清潔和包裝過(guò)程。”第2.6.9條規(guī)定：“應(yīng)當(dāng)建立植入性無(wú)菌醫(yī)療器械滅菌過(guò)程確認(rèn)程序并形成文件。”第2.6.14條規(guī)定：“以非無(wú)菌狀態(tài)提供的植入性醫(yī)療器械，應(yīng)當(dāng)在確認(rèn)過(guò)的清潔條件或凈化條件下進(jìn)行末道清洗和包裝。”第2.6.15條規(guī)定：“對(duì)于涉及到生物安全性的有關(guān)病毒和其他傳染性病原體，企業(yè)應(yīng)當(dāng)采用有效的方法滅活、去除病毒和其他傳染性病原體，并對(duì)其工藝過(guò)程的有效性進(jìn)行確認(rèn)?！?/p>

　　《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄體外診斷試劑》第2.3.1條規(guī)定：“潔凈室（區(qū)）空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)并保持連續(xù)運(yùn)行，維持相應(yīng)的潔凈度級(jí)別，并在一定周期后進(jìn)行再確認(rèn)?！?/p>

　　識(shí)別應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)的過(guò)程

　　不同醫(yī)療器械產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝以及不同生產(chǎn)商對(duì)同類產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝均千差萬(wàn)別，那么，如何識(shí)別在整個(gè)生產(chǎn)工藝中需進(jìn)行確認(rèn)的生產(chǎn)過(guò)程呢？

　　我們可以假設(shè)，在一個(gè)產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程中明確了十道工序，每道工序都規(guī)定了過(guò)程參數(shù)和預(yù)期輸出，則生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)考慮這十道工序中規(guī)定的輸出是否可通過(guò)后續(xù)的監(jiān)控或測(cè)量的方法來(lái)驗(yàn)證。如果可以，則進(jìn)一步考慮該驗(yàn)證是否充分且經(jīng)濟(jì)可行，如果答案是肯定的，則在生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)該工序的輸出進(jìn)行驗(yàn)證。如果不能驗(yàn)證該工序的輸出，或可以驗(yàn)證但驗(yàn)證的經(jīng)濟(jì)成本過(guò)高，則應(yīng)對(duì)該工序進(jìn)行確認(rèn)。

　　應(yīng)確認(rèn)的過(guò)程包括滅菌過(guò)程、無(wú)菌灌裝過(guò)程、無(wú)菌包裝密封過(guò)程、冷凍干燥過(guò)程、熱處理過(guò)程、注塑成型過(guò)程等。

　　過(guò)程確認(rèn)的實(shí)施

　　GHTF（The Global Harmonization Task Force，全球協(xié)調(diào)工作組）過(guò)程確認(rèn)指南中將實(shí)施過(guò)程確認(rèn)的步驟描述為：成立確認(rèn)小組、編制方案、安裝鑒定（IQ）、操作鑒定（OQ）、性能鑒定（PQ）、確認(rèn)報(bào)告。下文將按照該步驟介紹過(guò)程確認(rèn)的實(shí)施過(guò)程。

　　成立過(guò)程確認(rèn)小組　在任何確認(rèn)過(guò)程中，人都是關(guān)鍵因素，為確保小組成員具有適當(dāng)資質(zhì)，培訓(xùn)及相關(guān)經(jīng)驗(yàn)非常重要。如對(duì)于安裝、調(diào)試設(shè)備的工程人員，應(yīng)提供相關(guān)設(shè)備的技術(shù)培訓(xùn)；對(duì)于操作設(shè)備的使用人員，應(yīng)培訓(xùn)相關(guān)設(shè)備的使用說(shuō)明、產(chǎn)品工藝規(guī)程；對(duì)于質(zhì)量檢驗(yàn)人員，應(yīng)培訓(xùn)微生物檢測(cè)等方面的專業(yè)知識(shí)等。相應(yīng)的培訓(xùn)應(yīng)形成記錄。另外，在確認(rèn)過(guò)程中要關(guān)注小組成員的變動(dòng)情況，使調(diào)整后的人員符合相應(yīng)要求。確認(rèn)小組成員的組成依工藝復(fù)雜程度和工藝進(jìn)程而定，成員可包括：設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)人員、生產(chǎn)部門人員、質(zhì)量部門人員、原材料/部件供應(yīng)部門人員、設(shè)備維護(hù)人員等。應(yīng)以文件形式明確確認(rèn)小組成員的分工和職責(zé)。

　　編制方案　方案的制定對(duì)于過(guò)程確認(rèn)的有效性、有序性非常重要，方案越詳細(xì)，過(guò)程確認(rèn)中遇到的變更和挑戰(zhàn)就越小。方案一般包括以下內(nèi)容：已識(shí)別出需確認(rèn)的過(guò)程、確認(rèn)工作開(kāi)展的步驟和時(shí)間段、確認(rèn)的目標(biāo)和可測(cè)量的準(zhǔn)則、過(guò)程中涉及的操作人員和設(shè)備、需校準(zhǔn)的設(shè)備和儀表的有效性、對(duì)需要確認(rèn)過(guò)程的詳細(xì)描述、產(chǎn)品/零配件/原材料的相關(guān)要求、應(yīng)監(jiān)控的過(guò)程參數(shù)、監(jiān)控所使用的方法、用以評(píng)估產(chǎn)品的準(zhǔn)則、數(shù)據(jù)收集和分析的統(tǒng)計(jì)方法、生產(chǎn)設(shè)備維護(hù)保養(yǎng)的注意事項(xiàng)、再確認(rèn)準(zhǔn)則。

　　對(duì)于過(guò)程復(fù)雜、時(shí)間跨度長(zhǎng)的確認(rèn)過(guò)程，如果在主方案中不能囊括所有的確認(rèn)細(xì)節(jié)，可以考慮制定分方案，如分別制定IQ、OQ、PQ各階段的方案，但要注意不同方案間的前后一致和銜接。

　　安裝鑒定（IQ）　安裝鑒定的主要目的是確認(rèn)過(guò)程使用的設(shè)備是否正確安裝，并制定設(shè)備的維護(hù)、保養(yǎng)和使用規(guī)程。

　　在IQ階段主要考慮以下因素：設(shè)備設(shè)計(jì)特性（如使用材料、清潔方式等）、安裝條件（如水、電、氣的供應(yīng)，地面承重能力，布線，周邊設(shè)備的影響等）、環(huán)境（如潔凈等級(jí)、溫度、濕度、防振及防塵要求等）、需校準(zhǔn)的儀器/儀表的有效性、安全防護(hù)措施、供應(yīng)商隨附資料（如設(shè)備技術(shù)圖紙、安裝手冊(cè)、操作規(guī)程、維護(hù)保養(yǎng)規(guī)定、注意事項(xiàng)等） 、零部件清單等。設(shè)備供應(yīng)商對(duì)設(shè)備進(jìn)行測(cè)試并出具設(shè)備合格證，但僅靠設(shè)備供應(yīng)商的確認(rèn)結(jié)果是不夠的。醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)要基于自身現(xiàn)有條件來(lái)評(píng)估該設(shè)備是否適用于生產(chǎn)特定醫(yī)療器械。通過(guò)安裝鑒定，可獲得設(shè)備使用的環(huán)境要求、操作人員要求、設(shè)備使用規(guī)程、維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程、校準(zhǔn)計(jì)劃等信息。

　　操作鑒定（OQ）　操作鑒定的主要目的是證明經(jīng)安裝鑒定的設(shè)備在預(yù)定的生產(chǎn)條件下，經(jīng)過(guò)各種運(yùn)行測(cè)試，不斷調(diào)整過(guò)程參數(shù)，直至得到一組最優(yōu)的過(guò)程參數(shù)。在該過(guò)程參數(shù)下生產(chǎn)的產(chǎn)品符合相關(guān)要求，生產(chǎn)過(guò)程可控。同時(shí)形成相關(guān)文件。

　　在OQ階段主要考慮以下因素：原材料特性、過(guò)程控制的參數(shù)范圍（如時(shí)間、溫度、壓力、速度等）、軟件設(shè)置、工藝規(guī)程、過(guò)程變化控制、人員培訓(xùn)、過(guò)程的穩(wěn)定性、可能的故障、最差控制條件、統(tǒng)計(jì)技術(shù)等。供應(yīng)商給出的一些信息可對(duì)過(guò)程確認(rèn)起積極作用，如對(duì)用于注塑成型的某種PP原材料，供應(yīng)商提供的溫度、壓力值可作為注塑過(guò)程確認(rèn)的重要參考，而對(duì)于烘干設(shè)備，供應(yīng)商給出的烘干時(shí)間和溫度值，對(duì)烘干過(guò)程確認(rèn)也有重要指導(dǎo)意義。當(dāng)然，最終的過(guò)程參數(shù)仍需生產(chǎn)企業(yè)經(jīng)過(guò)過(guò)程確認(rèn)而得出。操作鑒定應(yīng)模擬真實(shí)生產(chǎn)條件進(jìn)行。通過(guò)操作鑒定，可獲得經(jīng)確認(rèn)的工藝規(guī)程/作業(yè)指導(dǎo)書(shū)、最優(yōu)參數(shù)值（或范圍）等信息。

　　性能鑒定（PQ）　性能鑒定的主要目的是，證明在經(jīng)過(guò)操作鑒定的操作規(guī)程和參數(shù)控制下正常操作時(shí)，過(guò)程能持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)設(shè)要求的產(chǎn)品。這里“持續(xù)”的含義是指過(guò)程的可重復(fù)性和穩(wěn)定性。

　　在PQ階段主要考慮以下因素：按操作鑒定確立的操作規(guī)程和參數(shù)執(zhí)行、產(chǎn)品接受準(zhǔn)則和測(cè)試方法、測(cè)試人員的能力和培訓(xùn)、對(duì)過(guò)程重復(fù)性和穩(wěn)定性的考量。為證明過(guò)程的重復(fù)性和穩(wěn)定性，在性能鑒定階段一般需進(jìn)行3批次連續(xù)操作，對(duì)連續(xù)生產(chǎn)的3批次樣品按照檢驗(yàn)規(guī)程測(cè)試，對(duì)測(cè)試數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，考察設(shè)備和過(guò)程的穩(wěn)定性。通過(guò)性能鑒定，可獲得產(chǎn)品符合性的檢測(cè)報(bào)告、統(tǒng)計(jì)分析報(bào)表等信息。

　　確認(rèn)報(bào)告　當(dāng)確認(rèn)活動(dòng)結(jié)束時(shí)，確認(rèn)小組應(yīng)對(duì)確認(rèn)過(guò)程是否滿足方案要求開(kāi)展回顧性審核，并形成最終報(bào)告。確認(rèn)報(bào)告應(yīng)包含對(duì)整個(gè)確認(rèn)過(guò)程和結(jié)果的記錄，并對(duì)確認(rèn)過(guò)程和確認(rèn)結(jié)果作出最終評(píng)價(jià)。確認(rèn)報(bào)告應(yīng)經(jīng)確認(rèn)小組評(píng)審?fù)ㄟ^(guò)，并獲得管理層批準(zhǔn)。

　　再確認(rèn)

　　針對(duì)原材料、工藝、設(shè)備、環(huán)境、人員的變更，應(yīng)評(píng)審這些變更的影響，確定再確認(rèn)范圍和程度。在日常管理中，企業(yè)應(yīng)監(jiān)控過(guò)程趨勢(shì)，以確保該過(guò)程維持在既定參數(shù)范圍內(nèi)。當(dāng)監(jiān)視數(shù)據(jù)出現(xiàn)異常時(shí)，應(yīng)調(diào)查原因，采取糾正措施并考慮進(jìn)行再確認(rèn)。因此，企業(yè)在日常管理中應(yīng)重視對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量數(shù)據(jù)的收集，如產(chǎn)品批記錄、不合格記錄、返工記錄、趨勢(shì)分析圖表、檢驗(yàn)記錄、顧客反饋信息、質(zhì)量控制圖表、內(nèi)審和管理評(píng)審報(bào)告等。通過(guò)對(duì)收集的歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，判定過(guò)程是否在經(jīng)過(guò)確認(rèn)的受控狀態(tài)下進(jìn)行并保持穩(wěn)定。再確認(rèn)工作可能比首次確認(rèn)工作簡(jiǎn)單。如，針對(duì)某個(gè)已經(jīng)過(guò)過(guò)程確認(rèn)的產(chǎn)品采購(gòu)了一臺(tái)同廠家、同型號(hào)的新設(shè)備時(shí)，只要重復(fù)IQ，由于大部分OQ已經(jīng)建立，再重復(fù)一部分PQ即可；若原材料發(fā)生改變，則應(yīng)考慮原材料的改變對(duì)設(shè)備、工藝及產(chǎn)品的影響，可能會(huì)涉及IQ、OQ、PQ的重新確認(rèn)。

　　過(guò)程確認(rèn)中存在的主要問(wèn)題

　　在所開(kāi)展的醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)飛行檢查、產(chǎn)品注冊(cè)核查、日常監(jiān)督檢查過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)企業(yè)在特殊過(guò)程確認(rèn)方面存在較多問(wèn)題，歸納如下：

　　對(duì)關(guān)鍵工序、特殊過(guò)程的概念產(chǎn)生混淆，未能有效識(shí)別特殊過(guò)程；

　　未組成確認(rèn)小組、未明確確認(rèn)小組人員的職責(zé)和分工、未對(duì)參與確認(rèn)的小組成員進(jìn)行資格認(rèn)定并開(kāi)展必要培訓(xùn)；

　　未制定詳細(xì)、周密的確認(rèn)方案；

　　未詳細(xì)記錄確認(rèn)過(guò)程的具體數(shù)據(jù)并采用有效的統(tǒng)計(jì)方法和工具；

　　未開(kāi)展有效的過(guò)程確認(rèn)評(píng)審。

　　(作者單位：浙江省藥品監(jiān)管局)

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