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　　最近，國家藥監(jiān)局就《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范（征求意見稿）》（以下簡稱征求意見稿）公開征求意見。改革開放以來，我國藥品監(jiān)管積極借鑒國際經(jīng)驗，加快與國際接軌，實行藥品不良反應(yīng)監(jiān)測、建立藥物警戒制度就是其中一項重要內(nèi)容。從藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測制度到新《藥品管理法》提出建立藥物警戒制度，再到征求意見稿的發(fā)布，中國特色藥物警戒制度建設(shè)取得實質(zhì)性進(jìn)展。

藥物警戒制度的實踐探索

　　藥物警戒起源于藥品不良反應(yīng)監(jiān)測。20世紀(jì)60年代前后歐洲的反應(yīng)停事件，引起了國際社會對藥品安全的高度關(guān)注。1962年，世界衛(wèi)生組織提出加強(qiáng)安全用藥研究、建立國際藥品不良反應(yīng)監(jiān)測制度。1974年，法國學(xué)者首次提出“藥物警戒”的概念。2002年，世衛(wèi)組織明確“藥物警戒”的定義，即“發(fā)現(xiàn)、評估、理解和預(yù)防不良反應(yīng)或者任何其他與藥物相關(guān)問題的科學(xué)和活動”。從藥物警戒的理論與實踐可以看出，藥物警戒是對藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的拓展和深化，內(nèi)容既包括藥品不良反應(yīng)，又包括藥物誤用、濫用、錯用、相互作用、療效缺乏等與藥品安全有關(guān)的問題；范圍從藥品上市后拓展到上市前直至退市的全生命周期；方法從被動監(jiān)測拓展到臨床試驗、觀察性研究、安全性評估等主動監(jiān)測方法。

　　藥物警戒實踐中，國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會工作組、國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）、國際藥物警戒學(xué)會等國際組織發(fā)揮了重要作用。他們提出的許多理念、原則、方法和建議，尤其是ICH的E2系列指導(dǎo)原則，對藥品不良反應(yīng)報告、風(fēng)險評估和管理提出了具體要求。

　　我國對藥物警戒的相關(guān)探索由來已久，古人深刻認(rèn)識到藥物毒副作用和治療作用的辯證關(guān)系，提出“是藥三分毒”“毒為藥之害”“毒藥苦口利于病”。上世紀(jì)50年代中期，針對青霉素不良反應(yīng)嚴(yán)重問題，開始建立青霉素不良反應(yīng)報告制度。改革開放之初，借鑒國際經(jīng)驗，我國探索建立了藥品不良反應(yīng)報告制度。1984年通過的首部《藥品管理法》規(guī)定，醫(yī)療機(jī)構(gòu)向衛(wèi)生部門報告藥品中毒事故。1998年，我國藥監(jiān)部門加入國際藥物監(jiān)測合作計劃，隨后頒布《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法（試行）》，實行不良反應(yīng)報告制度。2004年正式建成覆蓋全國的藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理制度。

　　隨著2017年我國藥監(jiān)部門加入ICH和《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》的出臺，我國在不良反應(yīng)監(jiān)測基礎(chǔ)上探索建立符合我國國情和國際趨勢的藥物警戒制度。2018年1月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關(guān)于適用國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會二級指導(dǎo)原則的公告》，明確適用M4、E2A、E2D、M1、E2B（R3）5個ICH二級指導(dǎo)原則，標(biāo)志著國際藥物警戒制度開始落地中國。同年10月，國家藥監(jiān)局發(fā)布《關(guān)于藥品上市許可持有人直接報告不良反應(yīng)事宜的公告》，提出持有人應(yīng)當(dāng)建立健全藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系，及時報告藥品不良反應(yīng)和獲知的所有不良反應(yīng)，加強(qiáng)不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)的分析評價，主動采取有效風(fēng)險控制措施。這是借鑒國際經(jīng)驗、建立中國特色藥物警戒制度的重要嘗試。2019年，新《藥品管理法》明確提出國家建立藥物警戒制度，對藥品不良反應(yīng)及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測、識別、評估和控制，強(qiáng)調(diào)持有人承擔(dān)藥物警戒主體責(zé)任，加強(qiáng)藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測和相應(yīng)的風(fēng)險管理，對藥物警戒制度建設(shè)提出了原則要求，明確了目標(biāo)任務(wù)。國家藥監(jiān)局先后下發(fā)《關(guān)于加強(qiáng)藥物濫用監(jiān)測工作的通知》《關(guān)于發(fā)布藥品上市許可持有人藥物警戒年度報告撰寫指南（試行）的通知》《關(guān)于E2B（R3）電子傳輸系統(tǒng)上線試運行的通知》《關(guān)于發(fā)布藥物警戒委托協(xié)議撰寫指導(dǎo)原則（試行）的通知》等文件，明確了持有人撰寫藥物警戒報告、委托協(xié)議、個例報告等具體規(guī)定。ICH指導(dǎo)原則的轉(zhuǎn)化實施，征求意見稿等系列指導(dǎo)性文件的出臺，是貫徹落實《藥品管理法》提出的制度建設(shè)要求，對標(biāo)國際、建立與國際接軌的中國特色藥物警戒制度體系的重要舉措。

藥物警戒制度建設(shè)的根本遵循

　　征求意見稿中明確了藥物警戒的責(zé)任主體、目標(biāo)任務(wù)、體系要素、基本要求、機(jī)構(gòu)人員和資源、基礎(chǔ)性工作、風(fēng)險識別與評估、安全風(fēng)險控制、資料與數(shù)據(jù)管理等方面的原則和要求，以及臨床試驗期間藥物警戒與風(fēng)險管理，體現(xiàn)了藥品安全的監(jiān)管核心理念和基本原則。

　?。ㄒ唬┟鞔_了藥物警戒的責(zé)任主體。征求意見稿第二條規(guī)定，本規(guī)范適用于藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）和獲準(zhǔn)開展藥物臨床試驗的藥品注冊申請人（以下簡稱申辦者）開展藥物警戒活動。明確了藥物警戒的責(zé)任主體，并在之后章節(jié)中規(guī)定了持有人在藥物警戒體系建設(shè)、質(zhì)量管理、機(jī)構(gòu)建設(shè)、人員培訓(xùn)、管理制度、不良反應(yīng)監(jiān)測與報告、風(fēng)險識別與評估控制等方面的具體職責(zé)；第八章明確了臨床試驗期間申辦者藥物警戒總體要求、溝通要求、監(jiān)測基本要求、遵守GCP要求、個例安全性報告要求、風(fēng)險評估與控制等方面的職責(zé)規(guī)定。明確藥物警戒主體責(zé)任的承擔(dān)者，規(guī)定其相應(yīng)的職責(zé)義務(wù)，使權(quán)責(zé)明晰、任務(wù)落實、責(zé)任到位。

　?。ǘ┟鞔_了藥物警戒的目標(biāo)任務(wù)。征求意見稿第三條強(qiáng)調(diào)，持有人和申辦者應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品安全性特征開展藥物警戒活動，最大限度地降低藥品安全風(fēng)險，保護(hù)和促進(jìn)公眾健康，明確了藥物警戒的總體目標(biāo)和根本任務(wù)。藥物警戒的根本任務(wù)是預(yù)防可能的藥品不良反應(yīng)及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)事件發(fā)生，促進(jìn)安全合理用藥，傳遞有關(guān)安全性信息，從而達(dá)到保護(hù)和促進(jìn)患者和公眾健康的最終目的。

　　（三）明確了藥物警戒的基本原則?！端幤饭芾矸ā诽岢鏊幤饭芾響?yīng)當(dāng)以人民健康為中心，堅持風(fēng)險管理、全程管控、社會共治的原則，這在征求意見稿中得到了很好體現(xiàn)。征求意見稿規(guī)定持有人和申辦者應(yīng)當(dāng)與醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)、臨床試驗機(jī)構(gòu)等協(xié)同開展藥物警戒工作，鼓勵持有人與科研院所、行業(yè)協(xié)會等相關(guān)方合作，體現(xiàn)了藥品安全社會共治的原則；要求持有人和申辦者建立監(jiān)測、識別、評估和控制藥品不良反應(yīng)及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)的藥物警戒體系，確保藥物警戒持續(xù)符合法律法規(guī)要求，加強(qiáng)臨床試驗期間藥物警戒，體現(xiàn)了藥品全程管控的原則；要求持有人和申辦者最大限度地降低藥品安全風(fēng)險，質(zhì)量保證系統(tǒng)以防范風(fēng)險為基礎(chǔ)，加強(qiáng)風(fēng)險信息的收集、風(fēng)險識別與評估控制等，通篇貫徹了風(fēng)險管理的原則。

　?。ㄋ模┟鞔_了藥物警戒的體系要素。第二章“質(zhì)量管理”明確了持有人藥物警戒機(jī)構(gòu)、人員、制度、資源等體系的基本要素，提出了質(zhì)量管理的基本要求、質(zhì)量保證要素、質(zhì)量控制指標(biāo)、內(nèi)部審核要求以及委托管理的相關(guān)要求。第三章“機(jī)構(gòu)人員與資源”對組織機(jī)構(gòu)、人員職責(zé)、專業(yè)培訓(xùn)、設(shè)備與資源、信息化系統(tǒng)等進(jìn)行了相應(yīng)明確。

　　（五）明確了藥物警戒的基礎(chǔ)工作。第四章藥品不良反應(yīng)監(jiān)測與報告提出了藥品不良反應(yīng)信息收集、報告的評價與處置、報告的提交等基本要求，明確了信息收集途徑、方式方法、相關(guān)要求以及報告收集、傳遞、核實與隨訪、預(yù)期性評價、嚴(yán)重性評價、關(guān)聯(lián)性評價、報告提交的程序規(guī)定，對藥物警戒的基礎(chǔ)性工作進(jìn)行了相應(yīng)規(guī)范。

　?。┟鞔_了藥物警戒的風(fēng)險管控。藥物警戒不同于藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的一項重要內(nèi)容就是安全風(fēng)險評估和相應(yīng)的風(fēng)險管控。第五章對不良反應(yīng)信號檢測、安全風(fēng)險評估、上市后安全性研究、定期安全性更新報告進(jìn)行了規(guī)范，明確了信號檢測的方法、頻率、重點、優(yōu)評因素以及信號評價、聚集性信號處置，風(fēng)險評估的內(nèi)容、影響因素、特征描述、管理措施、記錄或報告、嚴(yán)重風(fēng)險處理，上市后安全性研究的范圍和類型、發(fā)起和目的、受試者保護(hù)、方法和方案、報告義務(wù)、研究結(jié)果處置，定期安全性更新報告的原則、提交、內(nèi)容、評估、豁免等相應(yīng)的規(guī)定和要求。第六章明確了風(fēng)險控制措施的基本類型、相應(yīng)方法、實施效果評估的具體規(guī)定，對風(fēng)險溝通的原則、方式、內(nèi)容、緊急情況提出了相應(yīng)要求，對藥物警戒計劃的概念、制定、內(nèi)容、審批、提交作了規(guī)定。這兩章是關(guān)于藥品風(fēng)險管理控制內(nèi)容的，明確了藥物警戒不同于不良反應(yīng)監(jiān)測的創(chuàng)新性內(nèi)容的原則要求，成為持有人貫徹藥品風(fēng)險管理制度的根本指南。

　?。ㄆ撸┟鞔_了藥物警戒的管理制度。文件、記錄與數(shù)據(jù)管理，屬于管理制度的重要內(nèi)容。第七章提出了持有人建立藥物警戒管理制度的原則要求，并就各項管理制度文件、藥物警戒過程中形成的相關(guān)記錄和數(shù)據(jù)、藥物警戒體系主文件作了相應(yīng)規(guī)定，明確了藥物警戒管理的基本要求，成為持有人建立藥物警戒管理制度的根本依據(jù)。

　?。ò耍┟鞔_了臨床試驗的藥物警戒。臨床試驗是藥物警戒不同于不良反應(yīng)監(jiān)測的重要方法和內(nèi)容，加強(qiáng)臨床試驗期間藥物警戒與風(fēng)險管理是申辦者的核心職責(zé)。第八章提出了申辦者建立藥物警戒體系、進(jìn)行風(fēng)險監(jiān)測識別評估控制的總體要求，并對溝通、監(jiān)測、體系管理、受試者保護(hù)、警戒委托、個例安全性報告、安全性信息評估、安全性更新報告、風(fēng)險控制措施及其評估等提出了相應(yīng)要求，作出了具體規(guī)定，成為藥品注冊申請人開展藥物警戒活動的根本遵循。

藥物警戒制度建設(shè)的現(xiàn)實要求

　　征求意見稿對建立中國特色藥物警戒制度、落實持有人藥物警戒主體責(zé)任作出了明確規(guī)定，提出了不同于藥品不良反應(yīng)制度的原則要求。應(yīng)積極貫徹這些要求，建立健全藥物警戒體系，完善藥物警戒管理制度，加強(qiáng)藥物警戒活動監(jiān)督管理，加快推進(jìn)藥物警戒制度建設(shè)。

　　（一）建立藥物警戒體系。藥物警戒體系是持有人進(jìn)行藥物警戒活動的系統(tǒng)依托，包括機(jī)構(gòu)、人員、制度、資源等構(gòu)成要素。這是借鑒歐盟經(jīng)驗做法，對《關(guān)于藥品上市許可持有人直接報告不良反應(yīng)事宜的公告》中建立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系要求的重申、完善和細(xì)化。設(shè)立合理的組織機(jī)構(gòu)，并配備專職人員和必要的設(shè)備與資源，明確工作職責(zé)和任務(wù)分工，制定科學(xué)的質(zhì)量控制指標(biāo)，完善信息化系統(tǒng)，健全完善運行機(jī)制和保障機(jī)制，是藥物警戒制度建設(shè)的前提基礎(chǔ)和藥物警戒活動的根本保障。持有人應(yīng)在現(xiàn)有的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測體系基礎(chǔ)上，建立健全相應(yīng)的機(jī)構(gòu)和部門，明確目標(biāo)、職責(zé)和任務(wù)，優(yōu)化人員和資源配置，加快構(gòu)建藥物警戒體系。

　　（二）完善藥物警戒管理制度。持有人應(yīng)當(dāng)建立藥物警戒各方面管理制度和工作規(guī)程，制定藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測、藥物警戒委托、人員教育培訓(xùn)、文件資料、計算機(jī)系統(tǒng)、信號、風(fēng)險、安全性信息等管理制度，明確藥物警戒內(nèi)審、數(shù)據(jù)庫管理、不良反應(yīng)報告和處理、藥品安全性監(jiān)測、文獻(xiàn)檢索和數(shù)據(jù)處理、風(fēng)險信息管理、風(fēng)險管理計劃、信號檢測和上市后安全性研究、藥物警戒計劃制定和說明書修訂、定期安全性更新報告、風(fēng)險溝通等工作流程和程序規(guī)定。要注意各項制度及其工作規(guī)程的協(xié)調(diào)配套、融合銜接，使目標(biāo)、機(jī)構(gòu)、職責(zé)、規(guī)范、程序有機(jī)統(tǒng)一、協(xié)調(diào)一致。要注意對比國際成熟經(jīng)驗和我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測與報告現(xiàn)行規(guī)定，參照ICH指導(dǎo)原則，重點明確藥品不良反應(yīng)報告范圍和時限、藥品安全性更新報告的內(nèi)容和程序、藥物警戒計劃和風(fēng)險溝通等創(chuàng)新性領(lǐng)域的實操性要求。

　?。ㄈ┮?guī)范藥物警戒活動。藥物警戒活動是藥物警戒制度建設(shè)的實踐基礎(chǔ)和路徑支撐。持有人應(yīng)當(dāng)按照法律法規(guī)要求，開展藥品不良反應(yīng)監(jiān)測和報告，加強(qiáng)安全風(fēng)險識別與評估，及時進(jìn)行安全風(fēng)險控制。在現(xiàn)行不良反應(yīng)信息收集途徑基礎(chǔ)上，拓展渠道和范圍，規(guī)范信息的收集、記錄、核實、評估和隨訪，加強(qiáng)不良反應(yīng)的預(yù)期性、嚴(yán)重性、關(guān)聯(lián)性評價，并按規(guī)定時限和范圍進(jìn)行報告；強(qiáng)化安全風(fēng)險識別與評估，按照信號檢測要求和方法，進(jìn)行信號檢測和評價；對新的藥品安全風(fēng)險進(jìn)行評估，分析影響因素、具體類型及其特征，采取適當(dāng)?shù)南鄳?yīng)的風(fēng)險管理措施；開展上市后安全性研究，進(jìn)行定期安全性更新報告，對已識別風(fēng)險采取適宜的控制措施，加強(qiáng)風(fēng)險溝通，制定藥物警戒計劃，及時發(fā)現(xiàn)藥品安全及其他方面新風(fēng)險或已知風(fēng)險新變化，不斷提升藥物警戒質(zhì)效。規(guī)范開展藥物警戒活動，可以在貫徹實施制度中總結(jié)經(jīng)驗、發(fā)現(xiàn)問題，驗證、改進(jìn)和完善具體制度機(jī)制。

　?。ㄋ模?qiáng)化藥物警戒監(jiān)督管理。藥監(jiān)部門對藥物警戒制度的建設(shè)負(fù)有重要的監(jiān)督管理職責(zé)。應(yīng)樹立藥品全生命周期監(jiān)管理念，將藥品上市前和上市后監(jiān)管有機(jī)統(tǒng)一起來，建立藥品全過程、全鏈條的監(jiān)測和管控體系。應(yīng)指導(dǎo)、幫助、督促持有人、申辦者建立藥物警戒體系、開展藥物警戒活動。要建立完善監(jiān)督檢查制度，對持有人、申辦者的藥物警戒機(jī)構(gòu)、人員、制度制定以及疑似藥品不良反應(yīng)監(jiān)測、識別、評估、控制情況等情況進(jìn)行定期、不定期的針對性檢查。建立藥物警戒考核評價制度，進(jìn)一步加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測及藥物警戒評價機(jī)構(gòu)建設(shè)，完善評價制度體系，探索創(chuàng)新藥品安全監(jiān)測評價新方法，指導(dǎo)和督促持有人、申辦者落實藥物警戒主體責(zé)任。（張海）

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(責(zé)任編輯：李碩)