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　　最近，國家藥監(jiān)局就《藥物警戒質量管理規(guī)范（征求意見稿）》（以下簡稱征求意見稿）公開征求意見。改革開放以來，我國藥品監(jiān)管積極借鑒國際經(jīng)驗，加快與國際接軌，實行藥品不良反應監(jiān)測、建立藥物警戒制度就是其中一項重要內容。從藥品不良反應報告和監(jiān)測制度到新《藥品管理法》提出建立藥物警戒制度，再到征求意見稿的發(fā)布，中國特色藥物警戒制度建設取得實質性進展。

藥物警戒制度的實踐探索

　　藥物警戒起源于藥品不良反應監(jiān)測。20世紀60年代前后歐洲的反應停事件，引起了國際社會對藥品安全的高度關注。1962年，世界衛(wèi)生組織提出加強安全用藥研究、建立國際藥品不良反應監(jiān)測制度。1974年，法國學者首次提出“藥物警戒”的概念。2002年，世衛(wèi)組織明確“藥物警戒”的定義，即“發(fā)現(xiàn)、評估、理解和預防不良反應或者任何其他與藥物相關問題的科學和活動”。從藥物警戒的理論與實踐可以看出，藥物警戒是對藥品不良反應監(jiān)測的拓展和深化，內容既包括藥品不良反應，又包括藥物誤用、濫用、錯用、相互作用、療效缺乏等與藥品安全有關的問題；范圍從藥品上市后拓展到上市前直至退市的全生命周期；方法從被動監(jiān)測拓展到臨床試驗、觀察性研究、安全性評估等主動監(jiān)測方法。

　　藥物警戒實踐中，國際醫(yī)學科學組織理事會工作組、國際人用藥品注冊技術協(xié)調會（ICH）、國際藥物警戒學會等國際組織發(fā)揮了重要作用。他們提出的許多理念、原則、方法和建議，尤其是ICH的E2系列指導原則，對藥品不良反應報告、風險評估和管理提出了具體要求。

　　我國對藥物警戒的相關探索由來已久，古人深刻認識到藥物毒副作用和治療作用的辯證關系，提出“是藥三分毒”“毒為藥之害”“毒藥苦口利于病”。上世紀50年代中期，針對青霉素不良反應嚴重問題，開始建立青霉素不良反應報告制度。改革開放之初，借鑒國際經(jīng)驗，我國探索建立了藥品不良反應報告制度。1984年通過的首部《藥品管理法》規(guī)定，醫(yī)療機構向衛(wèi)生部門報告藥品中毒事故。1998年，我國藥監(jiān)部門加入國際藥物監(jiān)測合作計劃，隨后頒布《藥品不良反應監(jiān)測管理辦法（試行）》，實行不良反應報告制度。2004年正式建成覆蓋全國的藥品不良反應報告和監(jiān)測管理制度。

　　隨著2017年我國藥監(jiān)部門加入ICH和《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》的出臺，我國在不良反應監(jiān)測基礎上探索建立符合我國國情和國際趨勢的藥物警戒制度。2018年1月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關于適用國際人用藥品注冊技術協(xié)調會二級指導原則的公告》，明確適用M4、E2A、E2D、M1、E2B（R3）5個ICH二級指導原則，標志著國際藥物警戒制度開始落地中國。同年10月，國家藥監(jiān)局發(fā)布《關于藥品上市許可持有人直接報告不良反應事宜的公告》，提出持有人應當建立健全藥品不良反應監(jiān)測體系，及時報告藥品不良反應和獲知的所有不良反應，加強不良反應監(jiān)測數(shù)據(jù)的分析評價，主動采取有效風險控制措施。這是借鑒國際經(jīng)驗、建立中國特色藥物警戒制度的重要嘗試。2019年，新《藥品管理法》明確提出國家建立藥物警戒制度，對藥品不良反應及其他與用藥有關的有害反應進行監(jiān)測、識別、評估和控制，強調持有人承擔藥物警戒主體責任，加強藥品上市后不良反應監(jiān)測和相應的風險管理，對藥物警戒制度建設提出了原則要求，明確了目標任務。國家藥監(jiān)局先后下發(fā)《關于加強藥物濫用監(jiān)測工作的通知》《關于發(fā)布藥品上市許可持有人藥物警戒年度報告撰寫指南（試行）的通知》《關于E2B（R3）電子傳輸系統(tǒng)上線試運行的通知》《關于發(fā)布藥物警戒委托協(xié)議撰寫指導原則（試行）的通知》等文件，明確了持有人撰寫藥物警戒報告、委托協(xié)議、個例報告等具體規(guī)定。ICH指導原則的轉化實施，征求意見稿等系列指導性文件的出臺，是貫徹落實《藥品管理法》提出的制度建設要求，對標國際、建立與國際接軌的中國特色藥物警戒制度體系的重要舉措。

藥物警戒制度建設的根本遵循

　　征求意見稿中明確了藥物警戒的責任主體、目標任務、體系要素、基本要求、機構人員和資源、基礎性工作、風險識別與評估、安全風險控制、資料與數(shù)據(jù)管理等方面的原則和要求，以及臨床試驗期間藥物警戒與風險管理，體現(xiàn)了藥品安全的監(jiān)管核心理念和基本原則。

　　（一）明確了藥物警戒的責任主體。征求意見稿第二條規(guī)定，本規(guī)范適用于藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）和獲準開展藥物臨床試驗的藥品注冊申請人（以下簡稱申辦者）開展藥物警戒活動。明確了藥物警戒的責任主體，并在之后章節(jié)中規(guī)定了持有人在藥物警戒體系建設、質量管理、機構建設、人員培訓、管理制度、不良反應監(jiān)測與報告、風險識別與評估控制等方面的具體職責；第八章明確了臨床試驗期間申辦者藥物警戒總體要求、溝通要求、監(jiān)測基本要求、遵守GCP要求、個例安全性報告要求、風險評估與控制等方面的職責規(guī)定。明確藥物警戒主體責任的承擔者，規(guī)定其相應的職責義務，使權責明晰、任務落實、責任到位。

　　（二）明確了藥物警戒的目標任務。征求意見稿第三條強調，持有人和申辦者應當根據(jù)藥品安全性特征開展藥物警戒活動，最大限度地降低藥品安全風險，保護和促進公眾健康，明確了藥物警戒的總體目標和根本任務。藥物警戒的根本任務是預防可能的藥品不良反應及其他與用藥有關的有害反應事件發(fā)生，促進安全合理用藥，傳遞有關安全性信息，從而達到保護和促進患者和公眾健康的最終目的。

　?。ㄈ┟鞔_了藥物警戒的基本原則?！端幤饭芾矸ā诽岢鏊幤饭芾響斠匀嗣窠】禐橹行模瑘猿诛L險管理、全程管控、社會共治的原則，這在征求意見稿中得到了很好體現(xiàn)。征求意見稿規(guī)定持有人和申辦者應當與醫(yī)療機構、藥品生產經(jīng)營企業(yè)、臨床試驗機構等協(xié)同開展藥物警戒工作，鼓勵持有人與科研院所、行業(yè)協(xié)會等相關方合作，體現(xiàn)了藥品安全社會共治的原則；要求持有人和申辦者建立監(jiān)測、識別、評估和控制藥品不良反應及其他與用藥有關的有害反應的藥物警戒體系，確保藥物警戒持續(xù)符合法律法規(guī)要求，加強臨床試驗期間藥物警戒，體現(xiàn)了藥品全程管控的原則；要求持有人和申辦者最大限度地降低藥品安全風險，質量保證系統(tǒng)以防范風險為基礎，加強風險信息的收集、風險識別與評估控制等，通篇貫徹了風險管理的原則。

　?。ㄋ模┟鞔_了藥物警戒的體系要素。第二章“質量管理”明確了持有人藥物警戒機構、人員、制度、資源等體系的基本要素，提出了質量管理的基本要求、質量保證要素、質量控制指標、內部審核要求以及委托管理的相關要求。第三章“機構人員與資源”對組織機構、人員職責、專業(yè)培訓、設備與資源、信息化系統(tǒng)等進行了相應明確。

　?。ㄎ澹┟鞔_了藥物警戒的基礎工作。第四章藥品不良反應監(jiān)測與報告提出了藥品不良反應信息收集、報告的評價與處置、報告的提交等基本要求，明確了信息收集途徑、方式方法、相關要求以及報告收集、傳遞、核實與隨訪、預期性評價、嚴重性評價、關聯(lián)性評價、報告提交的程序規(guī)定，對藥物警戒的基礎性工作進行了相應規(guī)范。

　?。┟鞔_了藥物警戒的風險管控。藥物警戒不同于藥品不良反應監(jiān)測的一項重要內容就是安全風險評估和相應的風險管控。第五章對不良反應信號檢測、安全風險評估、上市后安全性研究、定期安全性更新報告進行了規(guī)范，明確了信號檢測的方法、頻率、重點、優(yōu)評因素以及信號評價、聚集性信號處置，風險評估的內容、影響因素、特征描述、管理措施、記錄或報告、嚴重風險處理，上市后安全性研究的范圍和類型、發(fā)起和目的、受試者保護、方法和方案、報告義務、研究結果處置，定期安全性更新報告的原則、提交、內容、評估、豁免等相應的規(guī)定和要求。第六章明確了風險控制措施的基本類型、相應方法、實施效果評估的具體規(guī)定，對風險溝通的原則、方式、內容、緊急情況提出了相應要求，對藥物警戒計劃的概念、制定、內容、審批、提交作了規(guī)定。這兩章是關于藥品風險管理控制內容的，明確了藥物警戒不同于不良反應監(jiān)測的創(chuàng)新性內容的原則要求，成為持有人貫徹藥品風險管理制度的根本指南。

　?。ㄆ撸┟鞔_了藥物警戒的管理制度。文件、記錄與數(shù)據(jù)管理，屬于管理制度的重要內容。第七章提出了持有人建立藥物警戒管理制度的原則要求，并就各項管理制度文件、藥物警戒過程中形成的相關記錄和數(shù)據(jù)、藥物警戒體系主文件作了相應規(guī)定，明確了藥物警戒管理的基本要求，成為持有人建立藥物警戒管理制度的根本依據(jù)。

　?。ò耍┟鞔_了臨床試驗的藥物警戒。臨床試驗是藥物警戒不同于不良反應監(jiān)測的重要方法和內容，加強臨床試驗期間藥物警戒與風險管理是申辦者的核心職責。第八章提出了申辦者建立藥物警戒體系、進行風險監(jiān)測識別評估控制的總體要求，并對溝通、監(jiān)測、體系管理、受試者保護、警戒委托、個例安全性報告、安全性信息評估、安全性更新報告、風險控制措施及其評估等提出了相應要求，作出了具體規(guī)定，成為藥品注冊申請人開展藥物警戒活動的根本遵循。

藥物警戒制度建設的現(xiàn)實要求

　　征求意見稿對建立中國特色藥物警戒制度、落實持有人藥物警戒主體責任作出了明確規(guī)定，提出了不同于藥品不良反應制度的原則要求。應積極貫徹這些要求，建立健全藥物警戒體系，完善藥物警戒管理制度，加強藥物警戒活動監(jiān)督管理，加快推進藥物警戒制度建設。

　?。ㄒ唬┙⑺幬锞潴w系。藥物警戒體系是持有人進行藥物警戒活動的系統(tǒng)依托，包括機構、人員、制度、資源等構成要素。這是借鑒歐盟經(jīng)驗做法，對《關于藥品上市許可持有人直接報告不良反應事宜的公告》中建立藥品不良反應監(jiān)測體系要求的重申、完善和細化。設立合理的組織機構，并配備專職人員和必要的設備與資源，明確工作職責和任務分工，制定科學的質量控制指標，完善信息化系統(tǒng)，健全完善運行機制和保障機制，是藥物警戒制度建設的前提基礎和藥物警戒活動的根本保障。持有人應在現(xiàn)有的藥品不良反應監(jiān)測體系基礎上，建立健全相應的機構和部門，明確目標、職責和任務，優(yōu)化人員和資源配置，加快構建藥物警戒體系。

　?。ǘ┩晟扑幬锞涔芾碇贫取３钟腥藨斀⑺幬锞涓鞣矫婀芾碇贫群凸ぷ饕?guī)程，制定藥品不良反應報告和監(jiān)測、藥物警戒委托、人員教育培訓、文件資料、計算機系統(tǒng)、信號、風險、安全性信息等管理制度，明確藥物警戒內審、數(shù)據(jù)庫管理、不良反應報告和處理、藥品安全性監(jiān)測、文獻檢索和數(shù)據(jù)處理、風險信息管理、風險管理計劃、信號檢測和上市后安全性研究、藥物警戒計劃制定和說明書修訂、定期安全性更新報告、風險溝通等工作流程和程序規(guī)定。要注意各項制度及其工作規(guī)程的協(xié)調配套、融合銜接，使目標、機構、職責、規(guī)范、程序有機統(tǒng)一、協(xié)調一致。要注意對比國際成熟經(jīng)驗和我國藥品不良反應監(jiān)測與報告現(xiàn)行規(guī)定，參照ICH指導原則，重點明確藥品不良反應報告范圍和時限、藥品安全性更新報告的內容和程序、藥物警戒計劃和風險溝通等創(chuàng)新性領域的實操性要求。

　　（三）規(guī)范藥物警戒活動。藥物警戒活動是藥物警戒制度建設的實踐基礎和路徑支撐。持有人應當按照法律法規(guī)要求，開展藥品不良反應監(jiān)測和報告，加強安全風險識別與評估，及時進行安全風險控制。在現(xiàn)行不良反應信息收集途徑基礎上，拓展渠道和范圍，規(guī)范信息的收集、記錄、核實、評估和隨訪，加強不良反應的預期性、嚴重性、關聯(lián)性評價，并按規(guī)定時限和范圍進行報告；強化安全風險識別與評估，按照信號檢測要求和方法，進行信號檢測和評價；對新的藥品安全風險進行評估，分析影響因素、具體類型及其特征，采取適當?shù)南鄳娘L險管理措施；開展上市后安全性研究，進行定期安全性更新報告，對已識別風險采取適宜的控制措施，加強風險溝通，制定藥物警戒計劃，及時發(fā)現(xiàn)藥品安全及其他方面新風險或已知風險新變化，不斷提升藥物警戒質效。規(guī)范開展藥物警戒活動，可以在貫徹實施制度中總結經(jīng)驗、發(fā)現(xiàn)問題，驗證、改進和完善具體制度機制。

　　（四）強化藥物警戒監(jiān)督管理。藥監(jiān)部門對藥物警戒制度的建設負有重要的監(jiān)督管理職責。應樹立藥品全生命周期監(jiān)管理念，將藥品上市前和上市后監(jiān)管有機統(tǒng)一起來，建立藥品全過程、全鏈條的監(jiān)測和管控體系。應指導、幫助、督促持有人、申辦者建立藥物警戒體系、開展藥物警戒活動。要建立完善監(jiān)督檢查制度，對持有人、申辦者的藥物警戒機構、人員、制度制定以及疑似藥品不良反應監(jiān)測、識別、評估、控制情況等情況進行定期、不定期的針對性檢查。建立藥物警戒考核評價制度，進一步加強藥品不良反應監(jiān)測及藥物警戒評價機構建設，完善評價制度體系，探索創(chuàng)新藥品安全監(jiān)測評價新方法，指導和督促持有人、申辦者落實藥物警戒主體責任。（張海）

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(責任編輯：李碩)