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近年來計算機科學的迅速崛起，帶動了深度學習、數(shù)據(jù)挖掘、人工智能等新興技術(shù)的快速發(fā)展。在醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域，計算機輔助藥物設(shè)計（computer aided drug design, CADD）更是取得了矚目成果。

圖1. 藥物研發(fā)基本流程

來源：凱萊英整理

圖2. CADD主要內(nèi)容

來源：Computer-Aided Drug Design: An Innovative Tool for Modeling

藥物活性靶點篩選

藥物與機體生物大分子的結(jié)合部位即藥物靶點。從生理功能上可將藥物靶點分為受體、酶、離子通道、轉(zhuǎn)運體、免疫系統(tǒng)、基因等類型?？蒲腥藛T發(fā)現(xiàn)，藥物靶點與病理狀態(tài)密切相關(guān)，藥物靶點的正確選擇與確定是藥物研究與開發(fā)的基石。數(shù)據(jù)顯示，50%以上的藥物靶點是各類受體，20%以上的藥物靶點是酶，由此，科研人員開發(fā)了大量酶抑制劑作為臨床藥物。此外，6%的藥物作用靶點是離子通道，3%的藥物作用靶點是核酸，其他20%藥物靶點作用機理尚不清楚。

不僅如此，一種疾病的機理往往與多個靶點相關(guān)。計算機技術(shù)在藥物靶點篩選方面主要有虛擬篩選和藥效團設(shè)計兩種方法。藥物的虛擬篩選是指用計算機的方法，對含大量分子的虛擬組合庫進行處理和評估，利用軟件篩選和物化性質(zhì)排除等方法，尋找可能與配體結(jié)合的活性較高的小分子化合物。虛擬篩選的基本思路是建立靶點的CADD模型，如分子對接（molecular docking）模型、藥效基團（pharmacophore）模型、QSAR模型等，借助模型建立的對應(yīng)化合物庫進行虛擬篩選，獲得對應(yīng)的命中化合物組或命中靶點，不同命中化合物組中的共同化合物或者能命中多個靶點的化合物就是候選的多靶點藥物。藥效團設(shè)計主要是在活性化合物的藥效特征或藥效片段的基礎(chǔ)上，通過藥效團連接或整合保留有用的特征、去除不良反應(yīng)的特征或無效特征，從而設(shè)計出多靶點藥物。

由于20%以上藥物靶點是蛋白酶，因此通過計算機預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，進而遴選合適的靶點，也是新藥研發(fā)的方向之一。目前實驗室獲得蛋白三維結(jié)構(gòu)的主要方法是X射線衍射方法或核磁共振方法，但這類方法成本高昂，而一些蛋白預(yù)測軟件以及深度學習算法已成為科學研究的得力工具。文獻報道，Khurana等用CNN方法能預(yù)測蛋白質(zhì)的溶解度，準確率達0.77；Fang等利用Deep3I預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)；Hou等利用DeepSF也預(yù)測出蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，準確率最高達0.75；Hanson等利用LSTM能預(yù)測無序蛋白和蛋白質(zhì)間的生物作用。  

表1. 深度學習在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測方面的應(yīng)用

來源：藥學進展

先導化合物的設(shè)計優(yōu)化

CADD在先導化合物的設(shè)計與優(yōu)化應(yīng)用主要包括高通量虛擬篩選、基于結(jié)構(gòu)（SBDD）或基于配體（LBDD）的藥物設(shè)計等技術(shù)。

高通量篩選能針對靶點的三維結(jié)構(gòu)或藥效團模型、QSAR模型，從具有成千上萬化合物的數(shù)據(jù)庫中遴選出理想的小分子，進行生物活性測試。基本思路是首先通過組合化學將大量的氨基酸、核苷酸、單糖等基本分子組合形成化合物庫，該化合物庫具有結(jié)構(gòu)多樣化的特征分子，也被稱為“非合理藥物設(shè)計”，借助自動化數(shù)據(jù)收集與分析系統(tǒng)最終搜索獲得新化合物。

基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計（SBDD）主要根據(jù)藥物靶點結(jié)構(gòu)，探究靶點受體和小分子之間的互相作用，設(shè)計出與活性口袋互補的理想分子。SBDD的方法包括分子對接、全新藥物設(shè)計等，常用的分子對接軟件有Dock、Auto Dock、gold、MOE等。

基于配體的藥物設(shè)計（LBDD）是根據(jù)已知活性的小分子結(jié)構(gòu)，建立藥效團模型或定量構(gòu)效關(guān)系，預(yù)測新化合物活性或改良原有化合物結(jié)構(gòu)，其中構(gòu)建藥效團模型能快速從化合物庫中篩選出有特定藥效特征的化合物，甚至推導出靶點活性位點結(jié)構(gòu)，進一步探索分子作用機制。

臨床開發(fā)

臨床藥物的計算機模擬（CTS）作為近年來剛興起的交叉學科，引起制藥界的廣泛關(guān)注。統(tǒng)計顯示，在新藥研發(fā)階段，60%的藥物由于藥物代謝差或毒性大等原因開發(fā)失敗，對制藥企業(yè)造成極大損失。而CTS的出現(xiàn)能在藥物研發(fā)中指導實驗設(shè)計，在實際投入臨床之前對關(guān)鍵假設(shè)進行計算機模擬，最大限度獲得藥物信息，降低臨床試驗的研發(fā)投入，提高研發(fā)效率和成功率。

圖3. CST一般流程來源：基于計算機藥物臨床試驗?zāi)Ｐ偷姆治黾把芯?/span>

一般CTS常常針對藥劑量、血藥濃度、藥效間關(guān)系，分析給出不同藥劑量情況下的血藥濃度變化，預(yù)測不同給藥方案對藥物效果的影響。具體過程包括仿真模型建立，例如比例優(yōu)勢模型、藥動學/藥效學模型建立、模擬計算、模型仿真及結(jié)果分析等。在CST中，藥代動力學和毒理學是藥物臨床前研究的重要組成部分。目前常用的藥物代謝預(yù)測軟件有MetabolExpert、ADMET Predictor等。其他還有一些軟件，如DEREK、TOPKAT，能預(yù)測藥物的致癌性、誘變性、皮膚敏化作用、動物體內(nèi)難以預(yù)測的藥物反應(yīng)等。有研究人員以抗偏頭痛新藥那拉曲坦（Naratriptan）為例，模擬藥物臨床試驗療效和不同因素之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)血藥濃度和藥效之間存在滯后環(huán)節(jié)，而且不同給藥劑量和時間對疼痛減輕產(chǎn)生不同的影響，通過分類討論分析，能切實幫助研發(fā)人員調(diào)整臨床試驗方案。

隨著計算機科學及眾多基礎(chǔ)學科的發(fā)展與進步，基于計算機圖形學、數(shù)據(jù)庫技術(shù)、人工智能等新技術(shù)的藥物分子設(shè)計手段正日臻成熟，不斷取得突破性進展，有力推動藥物設(shè)計領(lǐng)域日趨完善。這不僅為新藥創(chuàng)制事業(yè)提供了新利器，更有效加速了新藥成功開發(fā)的概率、縮短新藥上市周期，更好地滿足未被滿足的臨床需求。 

參考文獻：

1.https://www.kanyanbao.com/newsadapter/newcjnews/read_news.htm?id=2574591

2.https://www.ixueshu.com/download/2e1c32172b661dd83ac9e6b6bc75bee7318947a18e7f9386.html 

3.深度學習在藥物研發(fā)中的研究進展，藥學進展，2020年5月

4.https://www.docin.com/p-1044226094.html

5.http://d.wanfangdata.com.cn/thesis/Y2379126 

6.http://www.bio-review.com/lead-compound/

(責任編輯：劉思慧)