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　　糖尿病是以慢性高血糖為特征的一組異質(zhì)性代謝性疾病，為慢性病或終身疾病。伴隨病程延長，血糖控制不良者，可出現(xiàn)糖尿病慢性并發(fā)癥，包括微血管和大血管病變，前者包括視網(wǎng)膜病變、腎病、神經(jīng)和周圍神經(jīng)病變；后者有冠心病、高血壓、周圍血管病變、糖尿病足、腦卒中等血管疾病。

　　中國、美國新版糖尿病診療指南指出，2型糖尿病的一級預(yù)防，是預(yù)防尚未發(fā)生糖尿病的高危個體或糖尿病前期患者發(fā)展為2型糖尿病的發(fā)生。2型糖尿病的二級預(yù)防，是在已診斷的2型糖尿病患者中預(yù)防2型糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。2型糖尿病的三級預(yù)防就是減少2型糖尿病并發(fā)癥的加重，降低致殘率和死亡率，改善2型糖尿病患者的生活質(zhì)量。降糖僅是手段，而非治療目的。伴隨著對糖尿病研究深入，使糖尿病防治觀念發(fā)生根本改變，即從單純降糖轉(zhuǎn)向綜合防治以心腦血管事件為中心的多種風(fēng)險(并發(fā)癥)。

　　糖尿病患者易發(fā)生大血管病變的原因包括：長期處于高凝血狀態(tài)；長期高血糖狀態(tài)誘發(fā)動脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷，破壞了動脈內(nèi)膜的完整性，使得內(nèi)膜粗糙或不平滑，易發(fā)生動脈粥樣硬化或低密度脂蛋白膽固醇掛壁而沉著；2型糖尿病患者多伴有胰島素抵抗或糖耐量異常，促使血脂異常，促發(fā)動脈粥樣硬化或斑塊；動脈壁內(nèi)膜中層增厚、血管平滑肌彈性減弱、管腔變窄；血液粘滯度增大，血流阻力大，導(dǎo)致內(nèi)膜增厚或受損，最終導(dǎo)致頸動脈粥樣硬化斑塊的形成。因此，糖尿病患者宜積極進(jìn)行抗血小板和預(yù)防動脈斑塊的治療。

　　而糖尿病神經(jīng)病變涉及多種神經(jīng)(遠(yuǎn)端感覺運(yùn)動性多發(fā)神經(jīng)、自主神經(jīng)、疼痛性神經(jīng)病變、腦神經(jīng))。而遠(yuǎn)端感覺神經(jīng)以感覺障礙為主，漸向近端神經(jīng)發(fā)展。常見癥狀包括麻木、發(fā)冷、發(fā)熱、燒灼、蟲爬、蟻行、瘙癢、鈍痛、刺痛、刀割痛、感覺(溫冷、痛覺)遲鈍、患者常有踩棉花感或地板異樣感(俗稱隔靴)，可從腳趾傳遞至膝蓋，會導(dǎo)致潰瘍、組織壞死、肌肉萎縮、易于跌倒，甚至足部易受到損傷(糖尿病足)。

　　什么是糖尿病神經(jīng)病變的三級預(yù)防？

　　鑒于糖尿病神經(jīng)病變是漸行、緩慢、由于遠(yuǎn)端至近端的病變，對血糖控制較差、病程10年以上的人群，預(yù)防亦需盡早。

　　糖尿病神經(jīng)病變主要通過增強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)核酸、蛋白質(zhì)以及磷脂的合成，刺激軸突再生、促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)。一級預(yù)防常用腺苷鈷胺、甲鈷胺(彌可保)和維生素B1等。其促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)核酸、蛋白質(zhì)的合成，促使軸突(神經(jīng)元突起的部分)再生，維持神經(jīng)細(xì)胞髓鞘(神經(jīng)細(xì)胞軸突外面的一層膜)的完整性，使神經(jīng)突觸傳遞功能和神經(jīng)遞質(zhì)數(shù)量恢復(fù)正常。二級預(yù)防常用α-硫辛酸等，硫辛酸可抗氧化應(yīng)激，通過抑制脂質(zhì)過氧化，增加神經(jīng)營養(yǎng)血管的血流量。或采用改善神經(jīng)細(xì)胞微循環(huán)藥，提高神經(jīng)細(xì)胞的血供及氧供。常用藥有前列腺素E1和貝前列素鈉、西洛他唑、鈣通道阻滯劑和活血化瘀類中成藥等。

　　目前，臨床提倡依帕司他作為三級預(yù)防，其可改善代謝紊亂，通過可逆性抑制醛糖還原酶而發(fā)揮作用。有效地改善糖尿病者的心臟自主神經(jīng)病變、周圍感覺、運(yùn)動神經(jīng)病變、視網(wǎng)膜病變。

　　人體內(nèi)有一種酶叫做醛糖還原酶，是一種細(xì)胞溶質(zhì)酶，廣泛存在于動物和人體的眼晶狀體、視網(wǎng)膜、腎臟及睪丸中，在糖尿病并發(fā)癥高發(fā)者的神經(jīng)、視網(wǎng)膜、晶狀體與腎臟等部位均有較高水平表達(dá)(水平或含量較一般正常人為高)。醛糖還原酶與山梨醇脫氫酶組成了通路，幫助葡萄糖還原為山梨醇，繼而在山梨醇脫氫酶作用下進(jìn)一步將其氧化為果糖。由于糖尿病神經(jīng)組織中缺乏果糖激酶，不能代謝山梨醇和果糖，使兩者大量沉積于周圍神經(jīng)(就像水垢沉積于燒水壺一樣)，使周圍神經(jīng)發(fā)生脫腫、脫髓鞘和壞死(纏繞)，使傳導(dǎo)速度減慢，引起糖尿病性支配感覺運(yùn)動的外周神經(jīng)病變。

　　依帕司他作為一種醛糖還原酶抑制劑，對醛糖還原酶具有選擇性地抑制作用。可特異作用于多元醇通路，通過抑制醛糖還原酶的活性而降低山梨醇的生成，減少山梨醇和果糖在周圍神經(jīng)組織的沉積(等于清理水垢)，減少肌醇的丟失，對糖尿病周圍神經(jīng)病變、糖尿病大血管病變、糖尿病微血管病變等均有一定的作用。研究表明，依帕司他能抑制糖尿病性外周神經(jīng)病變患者細(xì)胞中山梨醇的積累，減輕糖尿病神經(jīng)病變的嚴(yán)重程度，與對照組比較能改善患者的自覺癥狀和神經(jīng)功能障礙。動物實(shí)驗表明依帕司他可顯著抑制糖尿病模型大鼠的坐骨神經(jīng)、紅細(xì)胞、視網(wǎng)膜中山梨醇的累積，提高其運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度和自主神經(jīng)機(jī)能。

　　依帕司他的臨床療效如何？

　　一項多中心、隨機(jī)、對照研究評估依帕司他療效的研究結(jié)果顯示，依帕司他對臨床癥狀、正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度和運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度的改善均明顯優(yōu)于安慰劑，且對血糖控制較好、沒有或僅有輕微血管病變者療效更好。

　　國內(nèi)研究表明，周圍神經(jīng)病變患者在有效地控制血糖、血脂、血壓的基礎(chǔ)上應(yīng)用依帕司他治療3個月后，神經(jīng)癥狀明顯改善，尤其是減輕麻木和疼痛癥狀，有效率分別為91.2%和93.4%，感覺異常有效率為92.5%，且依帕司他治療后腓總神經(jīng)的運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度及正中神經(jīng)、脛神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯加快。

　　國內(nèi)一項Meta分析，納入14個臨床研究結(jié)果，包括1513例周圍神經(jīng)病變患者，其中服用依帕司他組744例，對照組769例(安慰劑組420例，甲鈷胺組349例)。分析結(jié)果顯示，依帕司他對周圍神經(jīng)病變臨床癥狀、正中運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度的改善優(yōu)于安慰劑。對腓運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度的改善優(yōu)于甲鈷胺。另一篇薈萃評價共納入9個臨床對照研究，共計793例患者，結(jié)果有效率依帕司他組為75.0%，對照組為44.9%。

　　如何服用依帕司他？

　　依帕司他服后4～12周起效，健康成年人單劑量50mg、100mg、200mg頓服，血漿藥物濃度達(dá)峰時間分別為服藥后1h、2h、3h，血漿峰濃度分別為3.9μg/ml、7.4μg/ml和13.6μg/ml，24h后約有8%由尿液中排除，80%左右由糞便中排出，血漿消除半衰期約為1h。

　　用于糖尿病神經(jīng)病變和視網(wǎng)膜病變?？诜淮?0mg，一日3次，餐前服用。

　　依帕司他也有不良反應(yīng)，在8498例受試者僅發(fā)生118例，包括：(1)消化系統(tǒng)：偶見嘔吐、腹痛、腹瀉、食欲減退、腹部脹滿感、胃部不適。(2)肝臟：偶見膽紅素、黃疸、肝臟轉(zhuǎn)氨酶AST及ALT、γ-GT升高，慢性肝炎等。 (3)腎臟：偶見血肌酐升高。(4)過敏：偶見紅斑、水泡、皮疹、瘙癢。(5)其他：極少見眩暈、頭暈、頸痛、乏力、嗜睡、浮腫、腫痛、四肢痛感、脫毛、血小板計數(shù)減少。（北京積水潭醫(yī)院 張石革）

(責(zé)任編輯：宋佳薇)