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在前不久美國(guó)化學(xué)會(huì)（ACS）舉行的2025春季會(huì)議上，12款已進(jìn)入或即將進(jìn)入臨床試驗(yàn)的小分子藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)首次公開(kāi)亮相，這些潛在的新藥適應(yīng)證覆蓋微生物感染、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝疾病、心血管疾病等多個(gè)治療領(lǐng)域。這些分子不僅在結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)上展現(xiàn)出顯著的創(chuàng)新性，其獨(dú)特的作用機(jī)制也為相關(guān)疾病治療開(kāi)辟了新的路徑。

1.候選藥物：FG-2101

研發(fā)機(jī)構(gòu)：Blacksmith Medicines

靶點(diǎn)：LpxC

適應(yīng)證：革蘭氏陰性菌感染

LpxC是一種鋅依賴性水解酶，特異性分布于革蘭氏陰性菌中，在革蘭氏陽(yáng)性菌及人類細(xì)胞中未見(jiàn)表達(dá)。這種獨(dú)特的分布特征使LpxC成為理想的抗菌靶點(diǎn)，針對(duì)該酶開(kāi)發(fā)的抑制劑可選擇性殺滅革蘭氏陰性病原菌，同時(shí)避免破壞腸道益生菌群。FG-2101作為一種新型LpxC抑制劑，展現(xiàn)出卓越的選擇性和廣譜抗菌活性，并在動(dòng)物模型中顯示出良好的靜脈注射和口服活性。

傳統(tǒng)LpxC抑制劑普遍采用異羥肟酸基團(tuán)與鋅離子配位，但此類化合物在臨床研究中均未取得突破，導(dǎo)致目前市場(chǎng)上尚無(wú)針對(duì)LpxC的有效藥物。FG-2101通過(guò)創(chuàng)新性應(yīng)用3-羥基-2-嘧啶酮作為金屬結(jié)合基團(tuán)，成功克服了異羥肟酸類LpxC抑制劑的毒性問(wèn)題。該藥物的研發(fā)采用無(wú)機(jī)化學(xué)驅(qū)動(dòng)，以及基于片段的藥物設(shè)計(jì)策略，現(xiàn)已完成了支持新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）的臨床前研究（IND-enabling）。

2.候選藥物：PRT3789

研發(fā)機(jī)構(gòu)：Prelude Therapeutics

靶點(diǎn)：SMARCA2

適應(yīng)證：實(shí)體瘤

PRT3789是一種基于合成致死策略開(kāi)發(fā)的SMARCA2蛋白降解劑，專門針對(duì)SMARCA4缺陷型腫瘤。在SMARCA4蛋白缺失或突變的癌癥中，SMARCA2作為代償性驅(qū)動(dòng)因子促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。PRT3789通過(guò)選擇性降解SMARCA2，實(shí)現(xiàn)對(duì)這類腫瘤的特異性抑制。

SMARCA2蛋白降解劑的開(kāi)發(fā)面臨的關(guān)鍵挑戰(zhàn)是，SMARCA2與SMARCA4具有高度相似的溴結(jié)構(gòu)域（介導(dǎo)蛋白相互作用的關(guān)鍵功能區(qū)），但SMARCA4在正常細(xì)胞中具有重要生理功能。PRT3789通過(guò)其分子結(jié)構(gòu)中獨(dú)特的手性甲基，精確調(diào)控降解劑的構(gòu)象，使其能夠選擇性結(jié)合SMARCA2并與VHL E3連接酶形成三元復(fù)合物，從而通過(guò)泛素-蛋白酶體途徑定向降解SMARCA2。

臨床前研究顯示，PRT3789具有優(yōu)異的選擇性、理想的藥代動(dòng)力學(xué)特征和顯著的體內(nèi)抗腫瘤活性。目前，一項(xiàng)評(píng)估PRT3789聯(lián)合Keytruda治療SMARCA4突變的晚期、復(fù)發(fā)性/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT06682806）正在進(jìn)行中。

3.候選藥物：BMS-986458

研發(fā)機(jī)構(gòu)：百時(shí)美施貴寶

靶點(diǎn)：BCL6

適應(yīng)證：B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）

BMS-986458是一種基于 CRBN E3連接酶的蛋白降解劑，可選擇性靶向BCL6蛋白，目前正在開(kāi)發(fā)用于治療B-NHL。BCL6作為調(diào)控B細(xì)胞發(fā)育的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，在多種B細(xì)胞惡性腫瘤中異常高表達(dá)。BMS-986458通過(guò)同時(shí)結(jié)合BCL6和CRBN，誘導(dǎo)BCL6的泛素化標(biāo)記，進(jìn)而通過(guò)蛋白酶體途徑實(shí)現(xiàn)特異性降解。從分子結(jié)構(gòu)來(lái)看，該藥物含有3個(gè)立體中心，其中1個(gè)具有差向異構(gòu)化傾向。

臨床前研究表明，BMS-986458能夠快速且持續(xù)地降解BCL6，并對(duì)CRBN的常見(jiàn)新底物（neosubstrate）表現(xiàn)出高度選擇性。在淋巴瘤動(dòng)物模型中，BMS-986458顯示出優(yōu)異的體內(nèi)抗腫瘤活性和良好的口服生物利用度。目前，該藥物已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段（NCT06090539），旨在評(píng)估其單藥或聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)療法治療復(fù)發(fā)/難治性B-NHL的安全性和初步療效。

4.候選藥物：RP-1664

研發(fā)機(jī)構(gòu)：Repare Therapeutics

靶點(diǎn)：PLK4

適應(yīng)證：實(shí)體瘤，兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤

RP-1664是一種具有潛在“First-inclass”特性和口服生物利用度的PLK4選擇性抑制劑，目前正在開(kāi)發(fā)用于治療TRIM37擴(kuò)增型腫瘤。該化合物源于Centrinone-B的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，通過(guò)系統(tǒng)的基于結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)和藥代動(dòng)力學(xué)特性改進(jìn)，最終獲得了這一具有顯著藥理學(xué)優(yōu)勢(shì)的候選藥物。與Centrinone-B相比，RP-1664的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)差異在于用環(huán)丙基取代了甲氧基，這一修飾顯著增強(qiáng)了分子的效力和選擇性。

臨床前研究數(shù)據(jù)表明，RP-1664展現(xiàn)出良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性、激酶組選擇性和顯著的抗腫瘤活性，特別是在TRIM37擴(kuò)增的動(dòng)物腫瘤模型中。目前，RP-1664已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段（NCT06232408），用于評(píng)估其在晚期實(shí)體瘤患者中的安全性和初步療效。

5.候選藥物：BMS-986238

研發(fā)機(jī)構(gòu)：百時(shí)美施貴寶

靶點(diǎn)：PD-L1

適應(yīng)證：實(shí)體瘤

BMS-986238是百時(shí)美施貴寶在BMS-986189的基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)的第二代大環(huán)肽類藥物，通過(guò)結(jié)構(gòu)優(yōu)化成功克服了第一代藥物半衰期短的局限性。該化合物通過(guò)選擇性抑制免疫檢查點(diǎn)蛋白PD-L1發(fā)揮抗腫瘤作用。為改善大環(huán)肽的藥代動(dòng)力學(xué)特性，研發(fā)團(tuán)隊(duì)采用脂肪酸修飾策略，使分子能夠與血清白蛋白可逆結(jié)合，從而顯著延長(zhǎng)體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，這一技術(shù)路線與已獲批的GLP-1受體激動(dòng)劑類減肥藥物（如Wegovy和Zepbound）類似。

在分子設(shè)計(jì)過(guò)程中研究人員發(fā)現(xiàn)，需要在脂肪酸與大環(huán)肽核心之間保持適當(dāng)距離以維持最佳活性。通過(guò)引入聚乙二醇（PEG）連接鏈，成功實(shí)現(xiàn)了兩個(gè)功能基團(tuán)的空間隔離。最終獲得的BMS-986238展現(xiàn)出優(yōu)異的藥物特性，包括皮摩爾級(jí)別的PD-L1結(jié)合親和力、長(zhǎng)半衰期，以及理想的口服生物利用度。該藥物可采用每周1次皮下注射或每日1次口服給藥方案，為臨床使用提供靈活性。BMS-986238已于近期完成Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT06568458）。

6.候選藥物：ALKS 2680

研發(fā)機(jī)構(gòu)：Alkermes

靶點(diǎn)：食欲素2型受體（OX2R）

適應(yīng)證：發(fā)作性睡病，特發(fā)性嗜睡癥

ALKS 2680是一種靶向OX2R的新型大環(huán)化合物，該受體在調(diào)節(jié)人體睡眠-覺(jué)醒周期中起關(guān)鍵作用?；趯?duì)OX2R配體結(jié)合特征的研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)小分子配體通常呈現(xiàn)C形構(gòu)象。為此，研發(fā)團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地設(shè)計(jì)了大環(huán)結(jié)構(gòu)，通過(guò)共價(jià)連接子將這種關(guān)鍵的C形構(gòu)象穩(wěn)定鎖定，從而優(yōu)化藥物與受體的結(jié)合特性。

目前，該藥物正在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中接受評(píng)估，其中包括一項(xiàng)針對(duì)1型發(fā)作性睡病患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT06358950），旨在評(píng)估其療效和安全性。

7.候選藥物：IAMA-6

研發(fā)機(jī)構(gòu)：Iama Therapeutics

靶點(diǎn)：NKCC1

適應(yīng)證：神經(jīng)系統(tǒng)疾病

IAMA-6是一種新型選擇性NKCC1抑制劑，正在開(kāi)發(fā)用于治療孤獨(dú)癥譜系障礙、唐氏綜合征和耐藥性癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。這些疾病的共同病理特征是與NKCC1介導(dǎo)的腦內(nèi)氯離子穩(wěn)態(tài)失衡。與早期NKCC抑制劑不同的是，IAMA-6通過(guò)獨(dú)特的分子設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)了對(duì)NKCC1的選擇性，避免了同時(shí)抑制NKCC2（一種參與利尿作用的相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）所導(dǎo)致的副作用。

IAMA-6具有良好的血腦屏障穿透能力，使其能夠在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮治療作用。同時(shí)，該藥物能有效恢復(fù)腦內(nèi)氯離子平衡，且不會(huì)引起利尿等不良反應(yīng)。目前，該藥物已完成Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT06300398），并計(jì)劃于2026年啟動(dòng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，以進(jìn)一步評(píng)估其治療潛力。

8.候選藥物：ORIC-114

研發(fā)機(jī)構(gòu)：Oric Pharmaceuticals

靶點(diǎn)：EGFR和HER2基因20號(hào)外顯子插入突變

適應(yīng)證：攜帶EGFR或HER2基因20號(hào)外顯子插入突變的非小細(xì)胞肺癌

攜帶EGFR或HER2基因20號(hào)外顯子插入突變的非小細(xì)胞肺癌患者，在疾病進(jìn)展過(guò)程中常發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。然而，現(xiàn)有針對(duì)這類突變的靶向藥物普遍存在血腦屏障穿透能力不足的局限性。ORIC-114是一種新型高選擇性、不可逆的EGFR/HER2外顯子20插入突變抑制劑，通過(guò)特異性與突變蛋白形成共價(jià)結(jié)合，展現(xiàn)出獨(dú)特的治療優(yōu)勢(shì)。

臨床前研究表明，ORIC-114不僅具有優(yōu)異的血腦屏障穿透能力，還對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤（包括攜帶非典型EGFR突變的腫瘤）表現(xiàn)出顯著抗腫瘤活性。該藥物目前正在開(kāi)展Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT05315700），以進(jìn)一步評(píng)估其療效和安全性。

在Ⅰb期臨床試驗(yàn)中，ORIC-114已展現(xiàn)出令人振奮的臨床活性。其中一位晚期癌癥女性患者的治療經(jīng)歷尤為突出，在接受一輪ORIC-114治療后，其4個(gè)腦部轉(zhuǎn)移灶完全消失；經(jīng)過(guò)兩輪治療后，其肺部原發(fā)腫瘤也出現(xiàn)明顯緩解。

9.候選藥物：AZD2389

研發(fā)機(jī)構(gòu)：阿斯利康

靶點(diǎn)：成纖維細(xì)胞激活蛋白（FAP）

適應(yīng)證：代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎

代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎是一種以肝臟脂肪異常蓄積為特征的慢性肝病，可進(jìn)展為肝纖維化，甚至肝硬化或肝癌，嚴(yán)重威脅患者生命。研究表明，F(xiàn)AP在肝纖維化進(jìn)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，可能促進(jìn)疾病惡化。AZD2389是一種新型FAP抑制劑，其分子結(jié)構(gòu)中的腈基團(tuán)可與FAP蛋白形成共價(jià)結(jié)合，從而高效抑制其活性。該藥物的研發(fā)源于對(duì)噻唑烷類化合物的優(yōu)化篩選，并借助人工智能技術(shù)加速了候選分子的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化。

臨床前研究結(jié)果顯示，在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中，AZD2389可顯著改善組織學(xué)纖維化程度，且耐受性良好?；谶@些積極數(shù)據(jù)，AZD2389目前正在肝纖維化及代償性肝硬化患者中進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT06750276），以進(jìn)一步評(píng)估其療效與安全性。

10.候選藥物：PF-07853578

研發(fā)機(jī)構(gòu)：輝瑞

靶點(diǎn)：PNPLA3 I148M突變體

適應(yīng)證：代謝功能障礙相關(guān)性脂肪肝

PNPLA3 I148M突變與肝臟脂肪堆積、炎癥、纖維化及肝癌風(fēng)險(xiǎn)顯著升高相關(guān)。研究表明，該突變會(huì)損害PNPLA3酶的正常功能，抑制肝臟脂質(zhì)分解代謝，從而促進(jìn)脂肪肝及相關(guān)肝病的進(jìn)展。

PF-07853578是一種靶向PNPLA3 I148M突變體的小分子共價(jià)抑制劑。其分子中的氨基甲酸酯基團(tuán)可特異性結(jié)合PNPLA3 I148M的催化絲氨酸殘基，形成共價(jià)鍵，促使突變蛋白從脂滴中清除，并進(jìn)一步通過(guò)蛋白酶體途徑降解致病蛋白。目前，PF-07853578已完成Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCT05890105）。

11.候選藥物：CK-4021586?

研發(fā)機(jī)構(gòu)：Cytokinetics?

靶點(diǎn)：心肌纖維ATP酶??

適應(yīng)證：射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭（HFpEF）

HFpEF的核心病理生理特征，表現(xiàn)為心室舒張期主動(dòng)松弛障礙。CK-4021586是一種靶向心肌肌球蛋白ATP酶的創(chuàng)新小分子藥物，其分子結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)獨(dú)特的氮雜環(huán)丁烷甲醛基團(tuán)，通過(guò)選擇性地結(jié)合肌球蛋白的調(diào)節(jié)輕鏈，調(diào)節(jié)心臟收縮能力繼而改善左心室舒張功能。

該藥物目前正在進(jìn)行Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT06793371），旨在評(píng)估其在HFpEF患者中的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)特征及初步療效。

12.候選藥物：BAY 3389934

研發(fā)機(jī)構(gòu)：拜耳

靶點(diǎn)：凝血因子Ⅱa（FⅡa）和凝血因子Ⅹa（FⅩa）

適應(yīng)證：敗血癥引起的凝血功能障礙

敗血癥引發(fā)的凝血功能障礙是一種危及生命的并發(fā)癥，這類患者往往臨床預(yù)后不佳。BAY 3389934是一種靜脈注射用短效FⅡa/FⅩa雙因子抑制劑，其分子設(shè)計(jì)采用代謝不穩(wěn)定的酯結(jié)構(gòu)，可實(shí)現(xiàn)快速清除。這一特性使得其在重癥監(jiān)護(hù)環(huán)境下能夠精確調(diào)控抗凝強(qiáng)度，為敗血癥相關(guān)凝血病的治療提供了更安全的干預(yù)手段。

BAY 3389934目前已進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段（NCT06854640），以評(píng)估藥物的安全性、確定最佳給藥劑量，并初步探索其對(duì)敗血癥相關(guān)凝血病患者的治療效果。

（藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)供稿）

(責(zé)任編輯：劉思慧)