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　　□ 本報(bào)實(shí)習(xí)記者 張一

　　在日前召開的2025藥物信息大會暨展覽會/DIA中國年會上，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）藥物研發(fā)全球進(jìn)展和創(chuàng)新解決方案分論壇座無虛席，會議室后排和側(cè)面過道也站滿了聽眾。

　　“目前，CNS領(lǐng)域存在巨大未被滿足的臨床需求。論壇現(xiàn)場的火爆場景也反映了業(yè)界對CNS藥物研發(fā)的熱切關(guān)注?！鄙虾Ｊ芯裥l(wèi)生中心（國家精神疾病醫(yī)學(xué)中心）機(jī)構(gòu)辦主任、主任醫(yī)師沈一峰說。

　　長期以來，CNS領(lǐng)域既是潛力巨大的“藍(lán)?！?，也是業(yè)界公認(rèn)的“研發(fā)黑洞”，無數(shù)企業(yè)長期投入，但頻頻遇挫。然而，近年來相繼有CNS藥物成功獲批上市，讓業(yè)界看到了曙光——CNS藥物研發(fā)正在逐步走出“黑洞”。

　　立足臨床需求 直面研發(fā)困局

　　根據(jù)2024年一項(xiàng)發(fā)表在《柳葉刀·神經(jīng)學(xué)》的研究數(shù)據(jù)，2021年全球約30億人受到CNS疾病的影響，且該疾病目前是全球?qū)е陆】祿p失和殘疾的主要原因。

　　“CNS疾病患病人數(shù)越來越多?！鄙蛞环逭f。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的健康問題涉及精神（心理）、神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、疼痛、麻醉等多個醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，全球疾病負(fù)擔(dān)沉重。

　　“龐大的患者群體背后是巨大的市場前景，禮來、羅氏、渤健等全球多家大型制藥企業(yè)紛紛在CNS賽道上持續(xù)投入。”上海瑞寧康生物醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官王亞寧說。

　　然而，成功走到研發(fā)終點(diǎn)的藥物寥寥無幾。即便是有豐富研發(fā)管線和研發(fā)經(jīng)驗(yàn)的大型跨國藥企，在CNS領(lǐng)域也頻頻折戟。以阿爾茨海默病為例，美國食品藥品管理局（FDA）2003年批準(zhǔn)了丹麥靈北藥廠的美金剛上市，但此后17年再未批準(zhǔn)其他新藥。

　　“阿爾茨海默病新藥研發(fā)多數(shù)宣告失敗。”北京博潤陽光科技有限公司高級醫(yī)學(xué)經(jīng)理閻旭一在論壇上列舉：2012年，輝瑞、強(qiáng)生等宣布停止阿爾茨海默病藥物Bapineuzumab的研發(fā)；2018年，禮來公司宣布停止口服β分泌酶裂解酶（BACE）抑制劑Lanabecestat治療阿爾茨海默病的全球Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

　　其他CNS疾病領(lǐng)域也是如此。藥智數(shù)據(jù)顯示，截至2024年底，全球精神分裂癥領(lǐng)域有超過300款創(chuàng)新藥在研，但約80%的項(xiàng)目處于非活躍狀態(tài)。

　　對于CNS藥物研發(fā)“黑洞”的形成，禮來中國神經(jīng)科學(xué)醫(yī)學(xué)負(fù)責(zé)人成燕認(rèn)為主要有兩個原因：在基礎(chǔ)開發(fā)中，CNS疾病機(jī)制的復(fù)雜性使得單一靶點(diǎn)存在局限；在臨床開發(fā)中，藥物研發(fā)周期長、缺乏客觀生物標(biāo)志物指標(biāo)、主觀評價(jià)量表缺乏一致性等，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)投入高、難度大、易失敗。

　　深化基礎(chǔ)研究 激活創(chuàng)新引擎

　　持續(xù)的藥物研發(fā)攻堅(jiān)并非全無希望。近年來，多個CNS藥物相繼獲批上市。沈一峰認(rèn)為，這些藥物成功的共同原因是CNS領(lǐng)域基礎(chǔ)研究的不斷深化。

　　在論壇上，閻旭一總結(jié)了多種CNS疾病的新藥研發(fā)情況。

　　在精神疾病領(lǐng)域，傳統(tǒng)理論認(rèn)為阻斷多巴胺受體是主要治療策略，但新的基礎(chǔ)研究則從神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)炎癥、受體激動等多個維度進(jìn)行。2024年9月，用于治療成人精神分裂癥的抗精神病藥物KarXT被美國FDA批準(zhǔn)上市。閻旭一認(rèn)為，該產(chǎn)品之所以成為60年來美國首個獲批的具有新機(jī)制的精神分裂癥治療藥物，是由于其靶向毒蕈堿受體，跳出了傳統(tǒng)多巴胺/D2受體拮抗劑的框架，解決了傳統(tǒng)藥物對陰性癥狀效果有限的臨床痛點(diǎn)。

　　相似的情況還發(fā)生在阿爾茨海默病領(lǐng)域。閻旭一介紹，此前的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為神經(jīng)遞質(zhì)在阿爾茨海默病的發(fā)生中起到關(guān)鍵作用，但隨著研究的不斷深入，β-淀粉樣蛋白的沉積被認(rèn)為是阿爾茨海默病的發(fā)病原因。于是，基于這種新機(jī)制研發(fā)的藥物陸續(xù)獲批上市：美國FDA于2021年批準(zhǔn)上市了首個針對β-淀粉樣蛋白的治療藥物Aduhelm，又先后于2023年、2024年批準(zhǔn)了侖卡奈單抗注射液和多奈單抗注射液上市。

　　值得一提的是，成燕認(rèn)為，基礎(chǔ)研究的深化不僅可以直接促進(jìn)CNS的藥物發(fā)現(xiàn)，還可以助推生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)，推動診斷試劑產(chǎn)品出現(xiàn)。這對于評價(jià)疾病進(jìn)展和藥物療效，以及進(jìn)一步開發(fā)新藥有重要意義。

　　CNS領(lǐng)域確實(shí)已有新的診斷試劑出現(xiàn)。王亞寧介紹，研究人員發(fā)現(xiàn)血漿中磷酸化Tau蛋白pTau217和β-淀粉樣蛋白1-42的濃度比值與大腦中β-淀粉樣蛋白沉積程度存在相關(guān)性，可以通過檢測血漿中這兩種關(guān)鍵蛋白的濃度來輔助診斷阿爾茨海默病。日本富士萊必歐診斷公司看到了這項(xiàng)研究成果的應(yīng)用價(jià)值，將其轉(zhuǎn)化成為阿爾茨海默病輔助診斷試劑盒。該試劑盒已于2025年5月獲美國FDA的上市批準(zhǔn)。

　　優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì) 提升研發(fā)速度

　　在專家看來，近年來部分CNS藥物的成功上市，還得益于其在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)上的優(yōu)化。

　　王亞寧介紹了美國FDA批準(zhǔn)阿爾茨海默病治療藥物Aduhelm上市的歷程，“在審評報(bào)告中，精準(zhǔn)的受試者入組被認(rèn)為是Aduhelm成功的關(guān)鍵原因之一?！?/p>

　　以前，對于以降低β-淀粉樣蛋白為目標(biāo)的藥物，其臨床試驗(yàn)受試者入組主要依靠量表評分。而在Aduhelm的臨床試驗(yàn)中，則是通過PET-CT等手段逐一對受試者的β-淀粉樣蛋白水平進(jìn)行量化，使得入組的受試者不僅要有臨床癥狀，還要檢測到大腦中的β-淀粉樣蛋白，這樣便于體現(xiàn)藥物療效，治療組與安慰劑組在給藥之后較容易出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

　　沈一峰認(rèn)為，除了精準(zhǔn)選擇受試者，優(yōu)化藥物劑量發(fā)現(xiàn)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)也尤為重要。他介紹，常規(guī)的藥物劑量發(fā)現(xiàn)是Ⅱ期臨床試驗(yàn)的一項(xiàng)重要任務(wù)。但在新近一項(xiàng)抑郁癥治療藥物的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，研究者用PET作為定量分析工具，比較健康受試者服用不同劑量的試驗(yàn)藥物與相似靶點(diǎn)已上市藥物固定劑量之間的差異，初步探索試驗(yàn)藥物的有效劑量范圍后，再進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)。這不僅節(jié)約了樣本量，還顯著加快了研發(fā)進(jìn)度。

　　CNS藥物的臨床試驗(yàn)周期較長，常常面臨受試者依從性的挑戰(zhàn)，在Ⅲ期大樣本的臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)尤甚。成燕提出，可以結(jié)合去中心化臨床試驗(yàn)的元素，把臨床試驗(yàn)“送”到受試者身邊，推動遠(yuǎn)程知情、初篩、電話訪視等工作，減輕參與臨床試驗(yàn)的負(fù)擔(dān)，提高受試者的依從性，保障臨床試驗(yàn)有效開展。

(責(zé)任編輯：常靖婕)