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　　摘要

　　隨著我國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作的快速發(fā)展，目前不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作無(wú)論在監(jiān)測(cè)內(nèi)容、監(jiān)測(cè)對(duì)象、監(jiān)測(cè)手段均已超出了目前我國(guó)法律法規(guī)和監(jiān)測(cè)體系所能涵蓋的范疇。因此，如何將國(guó)際藥物警戒理念引入我國(guó)的藥品安全監(jiān)管領(lǐng)域，如何在我國(guó)建立符合自身國(guó)情的藥物警戒體系，成為我國(guó)藥品立法過(guò)程中亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題，也是本文重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容。本文圍繞構(gòu)建藥物警戒體系的三個(gè)核心組成要素，即法規(guī)體系、組織體系、技術(shù)體系，開(kāi)展論述并提出思考，為促進(jìn)我國(guó)藥物警戒體系的建立及藥品安全監(jiān)管工作的完善提供借鑒和參考。

　　【關(guān)鍵詞】藥物警戒；法規(guī)；安全監(jiān)管

　　藥品不良反應(yīng)（ADR）監(jiān)測(cè)是我國(guó)藥品安全監(jiān)管體系的重要組織部分，也是藥品監(jiān)督管理部門(mén)的重要職能。我國(guó)自20世紀(jì)90年代建立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系至今，不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作發(fā)展日趨成熟，形成了完善的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)制度體系，通過(guò)該體系發(fā)現(xiàn)、識(shí)別藥品潛在風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)估藥品的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，為藥品安全監(jiān)管提供了重要的技術(shù)支撐。然而，隨著監(jiān)測(cè)工作的快速發(fā)展，目前不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作無(wú)論在監(jiān)測(cè)內(nèi)容、監(jiān)測(cè)對(duì)象、監(jiān)測(cè)手段、發(fā)展趨勢(shì)上已經(jīng)超出了目前我國(guó)法律法規(guī)和監(jiān)測(cè)體系所能涵蓋的范疇，急需建立新的制度體系，使監(jiān)測(cè)工作能夠打破頸瓶，向更高層次突破。

　　一、藥物警戒定義與內(nèi)涵

　　藥物警戒的概念目前在國(guó)際學(xué)術(shù)界蓬勃發(fā)展，為藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)提供了更廣闊的空間。藥物警戒（Pharmacovigilance，PV）一詞源于古希臘語(yǔ)pharmko（意為藥物）及拉丁詞vigilare（意為警戒），縮寫(xiě)為PV，最早由法國(guó)科學(xué)家于1974年首次提出?！八幬锞洹鳖櫭剂x可以理解為對(duì)藥物進(jìn)行監(jiān)測(cè)、守護(hù)，時(shí)刻準(zhǔn)備應(yīng)對(duì)可能發(fā)生的危險(xiǎn)。2002年，世界衛(wèi)生組織（WHO）進(jìn)一步完善了有關(guān)“藥物警戒”的定義，即藥物警戒是發(fā)現(xiàn)、評(píng)價(jià)、理解和預(yù)防藥品不良作用或其他任何與藥物相關(guān)問(wèn)題的科學(xué)和活動(dòng)。它不僅與藥物治療學(xué)、臨床藥理學(xué)、免疫學(xué)、毒理學(xué)、流行病學(xué)等學(xué)科相關(guān)，而且還與社會(huì)學(xué)相關(guān)[1]。

　　藥物警戒在廣泛的社會(huì)實(shí)踐中，已逐漸形成其學(xué)科的工作內(nèi)涵。藥物警戒與藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)具有一些相似之處。例如，它們的最終目的都是提高臨床合理、安全用藥水平，保障公眾用藥安全，改善公眾身體健康狀況。但是，藥物警戒研究所關(guān)注的內(nèi)容已不拘泥于藥品不良反應(yīng)報(bào)告制度所要求的監(jiān)測(cè)上市藥品不良反應(yīng)的信號(hào)，還涉及了臨床可能發(fā)生的任何藥源性損害等。

　　主要區(qū)別如下[2]：

　?、俦O(jiān)測(cè)對(duì)象不同。藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的對(duì)象是藥品不良反應(yīng)，即是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的有害反應(yīng)。而藥物警戒監(jiān)測(cè)的對(duì)象除了藥品不良反應(yīng)，還包括藥物誤用、濫用、無(wú)效、用法錯(cuò)誤、藥物相互作用等。

　?、诒O(jiān)測(cè)時(shí)間范圍不同。藥物警戒貫穿于藥品上市前研究、上市后安全性監(jiān)測(cè)及評(píng)價(jià)、直至最后的撤市或淘汰的整個(gè)藥品生命周期，因此，藥物警戒貫穿藥物發(fā)展的始終。而藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)一般在藥品上市后進(jìn)行。

　?、垩芯糠椒ú煌?。藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)一般采用自發(fā)報(bào)告、集中監(jiān)測(cè)、處方事件監(jiān)測(cè)、數(shù)據(jù)庫(kù)分析等方法，而藥物警戒除了采用這些方法外，還采用臨床試驗(yàn)和觀察性研究等方法。

　　綜上所述，藥物警戒體系是一個(gè)涵蓋藥品整個(gè)生命周期的全方位藥品安全監(jiān)管體系，除關(guān)注狹義上的藥品不良反應(yīng)外，還關(guān)注藥品誤用、濫用、過(guò)量使用、藥物相互作用、缺乏療效等其他與藥品有關(guān)的安全問(wèn)題。藥物警戒核心理念是通過(guò)借助風(fēng)險(xiǎn)管理理念和方法以實(shí)現(xiàn)最佳風(fēng)險(xiǎn)效益比，從而達(dá)到保障患者用藥安全和維護(hù)公共衛(wèi)生安全的目的。

　　二、藥物警戒在歐美藥品監(jiān)管領(lǐng)域的應(yīng)用

　　從1974年法國(guó)科學(xué)家首創(chuàng)藥物警戒一詞至今，藥物警戒的概念經(jīng)歷了40余年探討和研究，其內(nèi)容、方法、手段也日漸清晰，一些國(guó)家和地區(qū)（如美國(guó)和歐盟）已經(jīng)將藥物警戒引入了藥品監(jiān)管的制度層面，形成了比較完善的藥物警戒法律法規(guī)和技術(shù)體系。

　　例如，在美國(guó)主管藥物警戒的機(jī)構(gòu)為美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA），在FDA中藥物警戒工作的主要承擔(dān)部門(mén)為藥品評(píng)價(jià)和研究中心（CDER），CDER中的監(jiān)測(cè)與流行病學(xué)辦公室和藥物警戒的關(guān)系最為密切，是中心內(nèi)藥物警戒的主要負(fù)責(zé)部門(mén)；與藥物警戒相關(guān)的法律法規(guī)均編錄在美國(guó)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》和《聯(lián)邦法典》第21卷中；FDA發(fā)布了若干指南文件，以指導(dǎo)企業(yè)開(kāi)展藥物警戒工作，目前FDA已發(fā)布了近30個(gè)關(guān)于上市后安全工作的指南，用于指導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)如何開(kāi)展上市后安全工作[3]。例如2009年10月，F(xiàn)DA公布了《風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與降低策略（REMS）以及評(píng)估和修改的格式和內(nèi)容》指南，該指南是FDA根據(jù)2008年2月FD&CA更新要求公布的指南，F(xiàn)DA指出REMS的制定應(yīng)遵守此要求。目前FDA共發(fā)布了5個(gè)與REMS相關(guān)的指南文件；FDA在2012年3月發(fā)布了《藥物安全信息——FDA與公眾的溝通》指南，以增加向公眾發(fā)布藥品安全信息的公開(kāi)性和透明度；此外，F(xiàn)DA還分別于2015年4月及2016年9月發(fā)布了《REMS：對(duì)行業(yè)的修改和修訂》指南、《FDA在決定一個(gè)REMS是否是行業(yè)必要指導(dǎo)的法定因素方面的應(yīng)用》指南等。

　　歐盟藥品監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)為歐洲藥品管理局（EMA），該局下設(shè)了7個(gè)科學(xué)委員會(huì)，屬于EMA的分支機(jī)構(gòu)。其中與藥物警戒密切相關(guān)的委員會(huì)是“藥物警戒和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)”，簡(jiǎn)稱(chēng)PRAC。該委員會(huì)由各成員國(guó)代表、相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜?、患者和醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人員代表組成，任期3年。委員會(huì)負(fù)責(zé)有關(guān)藥物警戒的相關(guān)技術(shù)工作，提供藥物警戒活動(dòng)相關(guān)問(wèn)題的建議，以及風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)的建議，并負(fù)責(zé)監(jiān)督這些風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)的有效性，具體工作內(nèi)容包括對(duì)藥品風(fēng)險(xiǎn)的檢測(cè)、評(píng)估、最小化和溝通，藥品治療作用、上市后安全性研究的評(píng)估，藥物警戒系統(tǒng)的檢查和評(píng)估等。歐盟自2010年發(fā)布了多項(xiàng)藥物警戒的法律法規(guī)，并在2012年制定了藥物警戒管理規(guī)范（GVP），旨在明確各項(xiàng)藥物警戒任務(wù)的程序和流程，并提高歐盟的藥物警戒活動(dòng)能力[4]。

　　包括美國(guó)和歐盟在內(nèi)的國(guó)家和地區(qū)的先進(jìn)理念和較完善的藥物警戒體系，為構(gòu)建我國(guó)藥物警戒體系和藥品安全監(jiān)管的頂層設(shè)計(jì)提供了思路。

　　三、中國(guó)藥物警戒體系構(gòu)建的關(guān)鍵問(wèn)題

　　目前，我國(guó)正在修訂新版《藥品管理法》，而藥物警戒制度擬引入正在修訂的《藥品管理法》中，一旦藥物警戒制度以法律形式固定下來(lái)，我國(guó)將立即面臨該制度的實(shí)施和藥物警戒體系的構(gòu)建問(wèn)題。因此，如何將國(guó)際藥物警戒理念引入我國(guó)的藥品安全監(jiān)管領(lǐng)域，如何在我國(guó)建立符合自身國(guó)情的藥物警戒體系，成為我國(guó)藥品立法過(guò)程中亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題。

　　中國(guó)藥物警戒體系由三個(gè)核心要素組成，包括：

　?、偎幬锞浞ㄒ?guī)體系。

　?、谒幬锞浣M織體系。

　?、鬯幬锞浼夹g(shù)體系。

　　然而在中國(guó)藥物警戒體系構(gòu)建過(guò)程中，面臨以下3個(gè)難點(diǎn)：

　　學(xué)術(shù)層面的藥物警戒理念如何在藥品監(jiān)督管理的制度層面加以落實(shí)

　　藥物警戒雖然起源于法國(guó)的藥品監(jiān)督管理體系，但其發(fā)展主要還是在學(xué)術(shù)領(lǐng)域。歐盟于2012年開(kāi)始修訂藥品管理的法規(guī)和技術(shù)指導(dǎo)規(guī)范，將藥物警戒全面引入藥品上市后的安全監(jiān)管制度中，為藥物警戒進(jìn)入藥品上市后監(jiān)管領(lǐng)域開(kāi)創(chuàng)了先機(jī)。但一方面歐盟的組織管理構(gòu)架與我國(guó)情況不同，另一方面，美國(guó)、日本等監(jiān)管水平發(fā)達(dá)的國(guó)家也沒(méi)有在其監(jiān)管制度中建立非常完善的警戒體系。因此，學(xué)術(shù)層面的藥物警戒概念如何在中國(guó)藥品監(jiān)督管理制度層面加以落實(shí)，并且要符合中國(guó)目前國(guó)情和未來(lái)藥品安全監(jiān)管的發(fā)展趨勢(shì)，并最終將其落實(shí)到法律法規(guī)中，是目前需要解決的重點(diǎn)和難點(diǎn)之一。

　　如何打破現(xiàn)有體制和部門(mén)條塊分割站在監(jiān)管全局的角度考慮藥物警戒在我國(guó)實(shí)施戰(zhàn)略

　　我國(guó)目前的藥品監(jiān)管組織體系存在較為嚴(yán)重的部門(mén)職責(zé)條塊分割現(xiàn)象，比較突出的問(wèn)題是藥品上市前和上市后的監(jiān)管脫節(jié)。此外，我國(guó)醫(yī)藥實(shí)行多部門(mén)管理，相關(guān)工作分別隸屬于不同政府部門(mén)，管理職能的設(shè)定也是各自為政，這些均與藥物警戒的全生命周期概念存在一定的矛盾。藥物警戒貫穿于藥品研發(fā)（上市前）、市場(chǎng)準(zhǔn)入（上市）到藥品生產(chǎn)（上市后）、銷(xiāo)售（上市后）和使用的全部環(huán)節(jié)，我國(guó)實(shí)施藥物警戒必須考慮如何打破這種部門(mén)間職責(zé)條塊分割現(xiàn)象，進(jìn)而建立健全藥物警戒的組織保障體系，這是組織體系研究中的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

　　如何界定我國(guó)藥品風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)的范圍即我國(guó)藥物警戒的對(duì)象是什么

　　藥物警戒的對(duì)象是人體使用藥品后發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，這些風(fēng)險(xiǎn)可能來(lái)自藥品本身的缺陷，如藥品不良反應(yīng)、療效缺乏、質(zhì)量缺陷等，或來(lái)自對(duì)藥品的使用不當(dāng)，如誤用、濫用、錯(cuò)用、不合理使用等。我國(guó)目前法規(guī)明確的監(jiān)測(cè)范圍僅是藥品的不良反應(yīng)，即藥品的天然固有屬性，是藥物警戒對(duì)象的一部分。在國(guó)際上，各國(guó)家和地區(qū)風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)范圍有所不同，所涉范圍比我國(guó)要廣，如因藥物的錯(cuò)用、誤用導(dǎo)致的不良事件，或藥物療效缺乏事件等均包含在藥物警戒的對(duì)象范圍內(nèi)。我國(guó)實(shí)施藥物警戒應(yīng)在一定程度上與國(guó)際接軌，擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)范圍，最大限度保障公眾用藥的安全性。然而該范圍擴(kuò)大到什么程度，如何準(zhǔn)確定義、科學(xué)監(jiān)測(cè)與評(píng)估，需要制定哪些技術(shù)規(guī)范和指南，都是全新的挑戰(zhàn)。

　　四、構(gòu)建中國(guó)藥物警戒體系的建議

　　針對(duì)構(gòu)建我國(guó)藥物警戒體系存在的這些關(guān)鍵問(wèn)題，本文作者認(rèn)為應(yīng)在下一步研究中，通過(guò)對(duì)國(guó)外（歐盟、美國(guó)、日本）藥物警戒體系和我國(guó)目前藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)相關(guān)法規(guī)體系、組織體系和技術(shù)體系的研究，全面深入探討我國(guó)實(shí)施藥物警戒的方針和戰(zhàn)略，進(jìn)而為藥品安全監(jiān)管制度在我國(guó)的頂層設(shè)計(jì)提供有價(jià)值的參考。

　　具體研究目標(biāo)包括以下四個(gè)方面：

　　①設(shè)計(jì)我國(guó)藥物警戒的法律制度框架及關(guān)鍵內(nèi)容。

　?、谔岢霈F(xiàn)有藥品安全監(jiān)測(cè)體系在實(shí)施藥物警戒制度中存在的問(wèn)題及解決方案。

　　③明確界定我國(guó)藥物警戒的對(duì)象。

　?、芟到y(tǒng)梳理藥物警戒的內(nèi)容、方法和技術(shù)保障措施，并開(kāi)展數(shù)項(xiàng)范例研究。

　　通過(guò)本研究，將首次同時(shí)對(duì)歐盟、美國(guó)、日本和我國(guó)的藥物警戒相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行全面的對(duì)比和研究，從監(jiān)管角度提出構(gòu)建我國(guó)藥物警戒體系的基本策略和模式方法，為構(gòu)建中國(guó)藥物警戒體系奠定堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

　　五、結(jié)語(yǔ)

　　隨著藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作的發(fā)展，現(xiàn)有監(jiān)測(cè)工作面臨著尷尬的局面，即現(xiàn)有相關(guān)的法律法規(guī)和制度已無(wú)法涵蓋當(dāng)前工作的全部?jī)?nèi)容和未來(lái)發(fā)展的走向，即“身體大衣服小”。從我國(guó)藥品安全監(jiān)管工作的全局高度來(lái)考慮，藥品安全監(jiān)管的整體性被部門(mén)條塊分割，受法律法規(guī)制約，已經(jīng)無(wú)法與國(guó)際先進(jìn)的藥品全生命周期安全監(jiān)管理念和思路相適應(yīng)。因此急需一種新的管理思路來(lái)突破現(xiàn)有的管理體系和制度的尷尬困局，規(guī)劃未來(lái)十年甚至更長(zhǎng)時(shí)間的藥品安全監(jiān)管道路。因此，運(yùn)用和借鑒國(guó)際藥物警戒的最新理念，并構(gòu)建我國(guó)藥物警戒體系來(lái)服務(wù)于藥品安全監(jiān)管，是解決目前面臨問(wèn)題的有效途徑。

　　構(gòu)建中國(guó)特色的藥物警戒體系，首先要解決我國(guó)現(xiàn)有藥品安全監(jiān)管體制下存在的矛盾和問(wèn)題，理清藥品安全監(jiān)管工作的思路和方法，借助修法和改革契機(jī)，運(yùn)用先進(jìn)的國(guó)際管理理念，為未來(lái)藥品安全監(jiān)測(cè)工作勾畫(huà)一幅宏偉藍(lán)圖，保障藥品安全監(jiān)管工作可持續(xù)、高效發(fā)展，同時(shí)使我國(guó)的制藥行業(yè)更加規(guī)范，真正負(fù)擔(dān)起維護(hù)藥品安全的重大責(zé)任。

　　作者簡(jiǎn)介

　　王濤，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心，副研究員。研究方向：藥物警戒法律法規(guī)研究

　　王丹，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心，主任藥師。研究方向：上市后藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)

　　董鐸，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)價(jià)中心，主任藥師，化學(xué)藥品和生物制品部部長(zhǎng)。研究方向：上市后藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)

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