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　　在2019年國家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)(NCCN)年會上，美國約翰霍普金斯大學(xué)腫瘤學(xué)教授Emmanuel S.Antonarakis博士介紹了NCCN前列腺癌指南的最新補充。

　　新版指南納入了前列腺癌基因檢測的關(guān)鍵更新，重點強調(diào)對轉(zhuǎn)移性或高風(fēng)險局部非轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者進行胚系檢測，以及對淋巴結(jié)或遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移患者進行體細(xì)胞檢測。

　　前列腺癌患者需要檢測的基因分為兩類：錯配修復(fù)(MMR)和同源重組缺陷(HRD)。在某些情況下，對這些突變的掌握有助于確定患者的治療方案，并有助于評估患者家庭成員的患癌風(fēng)險。

　　MMR基因是導(dǎo)致林奇綜合征的遺傳基因，但也可以后天形成，包括MSH2、MSH6、MLH1和PMS2。根據(jù)指南推薦，前列腺癌患者如果存在MMR丟失或突變便可以接受PD-1抑制劑帕博利珠單抗(Keytruda，K藥)治療。事實上，K藥已被FDA批準(zhǔn)用于所有攜帶MMR基因突變的癌癥類型。不過，只有3%~5%的晚期前列腺癌患者屬于該類型。

　　第二類突變是HRD基因，包括BRCA2、BRCA1、ATM和其他一系列基因?？偟膩碚f，這些基因突變占所有晚期前列腺癌的20%~25%，因此這些突變比MMR突變更常見。盡管NCCN前列腺指南建議對這些HRD基因進行檢測，但目前FDA并沒有批準(zhǔn)任何專門針對這些患者的治療方法。不過，一些PARP抑制劑(如奧拉帕利或Rucaparib)表現(xiàn)出了良好的臨床數(shù)據(jù)。

　　01.有關(guān)K藥的臨床數(shù)據(jù)

　　約翰霍普金斯大學(xué)的一系列研究給MMR患者使用K藥提供了很好的支持?jǐn)?shù)據(jù)。這些研究發(fā)表在2015年的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》和2016年的《科學(xué)》上。結(jié)果表明，無論哪種類型的癌癥，有MMR突變的患者對K藥具有更高的反應(yīng)率，在50%左右。所以一個MMR突變并不能保證患者對K藥一定有反應(yīng)，但大大增加了反應(yīng)的幾率。

　　就前列腺癌來說，研究人員在未經(jīng)選擇的去勢抵抗性前列腺癌中進行了大量研究。其中規(guī)模最大的是一項名為KEYNOTE-199的臨床試驗。258名轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌患者單獨使用K藥的客觀應(yīng)答率在4%~5%。

　　02.有關(guān)PARP抑制劑的臨床數(shù)據(jù)

　　在前列腺癌的治療中最令人興奮的事情之一是PARP抑制劑的研究性應(yīng)用。目前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)PARP抑制劑用于幾種癌癥，但還不包括前列腺癌。在3期臨床研究中，最受關(guān)注的兩種藥物是奧拉帕利和Rucaparib。

　　有一些突變基因(如BRCA2)對奧拉帕利或Rucaparib的應(yīng)答率相當(dāng)高，大約在50%~70%之間。但另一些HRD突變基因(如ATM)對這兩種藥卻幾乎沒有應(yīng)答。

　　03.未來面臨的挑戰(zhàn)

　　有關(guān)胚系突變與體細(xì)胞突變的問題是我們面臨的一大挑戰(zhàn)。例如，如果對患者的腫瘤進行序列分析發(fā)現(xiàn)BRCA2突變，則可能有兩種情況。第一，患者遺傳自父母的胚系突變?；颊呱眢w的每個細(xì)胞，包括癌細(xì)胞都攜帶這種突變;第二是患者出生后的體細(xì)胞突變，只存在于癌細(xì)胞中。雖然都是BRCA2突變，但是和純體細(xì)胞突變相比，攜帶胚系突變的前列腺癌患者對PARP抑制劑的應(yīng)答是否更高?這些是有待解決的問題。

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