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　　慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)是一種淋巴細(xì)胞增殖性疾病，多由于惡性B淋巴細(xì)胞（以下簡稱B細(xì)胞）克隆性增殖導(dǎo)致。該病的特征為B淋巴細(xì)胞在外周血、骨髓、胸腺和脾等淋巴器官聚集。CLL患者中男性比例高于女性，且多發(fā)于老年人。

　　CLL的治療方式包括化療、放療、小分子靶向藥物及單克隆抗體藥物治療和造血干細(xì)胞移植等。本文主要對(duì)小分子靶向藥物和單克隆抗體藥物進(jìn)行簡要分析。

　　小分子靶向藥物

　　B細(xì)胞受體（BCR）是與B細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的跨膜受體，可以使多種激酶活化，不僅對(duì)正常B細(xì)胞的成熟和存活至關(guān)重要，CLL中惡性B細(xì)胞的生長和發(fā)育也受其影響。B細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑中涉及多種蛋白質(zhì)，包括BTK、PI3K和SYK等，所以抑制這些蛋白質(zhì)也就抑制了BCR。

　　目前已上市的治療CLL的小分子靶向藥物包括蛋白激酶抑制劑類的BTK抑制劑和PI3K抑制劑，以及抗凋亡蛋白BCL-2拮抗劑（見表1）。

　　BTK抑制劑  BTK（酪氨酸激酶）主要在造血細(xì)胞，特別是B細(xì)胞中表達(dá)。BTK的活化可激活B細(xì)胞增殖和分化所必需的轉(zhuǎn)錄因子。除參與BCR信號(hào)傳導(dǎo)外，BTK還調(diào)節(jié)其他細(xì)胞表面受體的信號(hào)傳導(dǎo)和功能，影響B(tài)細(xì)胞轉(zhuǎn)移和定植。因此，抑制BTK可阻止惡性B細(xì)胞分裂。

　　伊布替尼是第一個(gè)上市的BTK抑制劑，通過與BTK蛋白半胱氨酸殘基(Cys-481)不可逆共價(jià)結(jié)合，抑制其磷酸化和酶活性。伊布替尼上市后迅速成為“重磅炸彈”，2018年的銷售額達(dá)到47.59億美元（見圖），其療效和安全性已得到充分驗(yàn)證。

　　第二代BTK抑制劑相比伊布替尼具有更好的靶點(diǎn)選擇性，因而較少產(chǎn)生脫靶副作用。比如Acalabrutinib，不會(huì)抑制EGFR、ITK或其他TEC激酶。國內(nèi)市場研發(fā)進(jìn)展較快的是百濟(jì)神州的贊布替尼和諾誠健華的ICP022，國家藥品監(jiān)管局已受理了贊布替尼用于復(fù)發(fā)/難治性CLL患者潛在療法的新藥上市申請(qǐng)。

　　據(jù)了解，目前越來越多的企業(yè)正在針對(duì)攜帶可導(dǎo)致對(duì)伊布替尼耐受的BTK突變患者進(jìn)行新藥研發(fā)，這些新一代抑制劑均以非共價(jià)方式可逆地與BTK結(jié)合。

　　PI3K抑制劑  PI3K即磷脂酰肌醇3-激酶，可參與多種信號(hào)傳遞，影響人體新陳代謝、細(xì)胞生長和增殖等關(guān)鍵細(xì)胞功能的調(diào)控。抑制PI3K不僅會(huì)影響B(tài)CR信號(hào)通路，還會(huì)對(duì)炎癥、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和血管生成產(chǎn)生抑制，從而影響與腫瘤增殖有關(guān)的微環(huán)境。

　　Idelalisib是首款治療血液腫瘤的PI3K抑制劑，可以促使惡性腫瘤細(xì)胞凋亡。但其療效和安全性均不及伊布替尼，曾出現(xiàn)致命性肝臟問題等嚴(yán)重不良反應(yīng)，銷售情況自然也不理想。

　　Duvelisib對(duì)PI3Kδ和PI3Kγ進(jìn)行雙重抑制，對(duì)PI3Kδ的抑制導(dǎo)致惡性腫瘤細(xì)胞凋亡，而對(duì)PI3Kγ的抑制減少了腫瘤微環(huán)境中支持細(xì)胞的分化和轉(zhuǎn)移。石藥集團(tuán)已與Verastem公司簽訂協(xié)議，獲得了該藥在中國的開發(fā)及商業(yè)化獨(dú)家特許權(quán)。

　　BCL-2拮抗劑  BCL-2蛋白是細(xì)胞凋亡的重要調(diào)節(jié)機(jī)制之一，可以接收和傳遞胞內(nèi)信號(hào)或外部環(huán)境應(yīng)激信號(hào)，在CLL中大量表達(dá)并調(diào)節(jié)惡性B細(xì)胞存活。相比于激酶靶點(diǎn)，BCL-2蛋白基因突變率低，較少產(chǎn)生耐藥突變。

　　Venetoclax是第一個(gè)上市的BCL-2拮抗劑，通過直接抑制BCL-2蛋白，激活促凋亡蛋白并恢復(fù)凋亡過程。Venetoclax在與其他藥物組合的研究中顯示出很高的CR（完全緩解），表明其具有用于組合療法的巨大潛力。至今，Venetoclax已收獲美國FDA授予的6個(gè)突破性療法認(rèn)證，包括聯(lián)合Obinutuzumab作為CLL一線用藥等。

　　針對(duì)BCL-2靶點(diǎn)，國內(nèi)企業(yè)的研發(fā)也在如火如荼進(jìn)行。比如亞盛醫(yī)藥已與MD Anderson癌癥中心合作，推進(jìn)包括兩款BCL-2抑制劑在內(nèi)的多個(gè)項(xiàng)目的臨床開發(fā)，涉及單藥治療及與其他藥物聯(lián)合用于治療多種惡性血液腫瘤。

　　單克隆抗體藥物

　　目前已上市的CLL免疫療法主要是單克隆抗體藥物。

　　CD20是一種非糖基化的跨膜磷蛋白，作為鈣離子通道，參與B細(xì)胞活化及分化和增殖的調(diào)節(jié)。CD20在前體B細(xì)胞和成熟B細(xì)胞的表面表達(dá)，單克隆抗體與CD20分子上的特定區(qū)域結(jié)合后，激活補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒作用（CDC）和抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）。

　　目前已上市了三代CD20單克隆抗體藥物（見表2）。最早上市的是利妥昔單抗，其通過激活CDC、ADCC或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來影響CLL細(xì)胞增殖。利妥昔單抗單藥在CLL的治療中療效有限，但在先前未經(jīng)治療的CLL患者中與化療藥物聯(lián)用時(shí)，可顯著改善無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）。利妥昔單抗上市不久即成為“重磅炸彈”藥物。在國內(nèi)市場，復(fù)宏漢霖的利妥昔單抗生物類似藥已獲批上市。

　　以O(shè)fatumumab為代表的第二代CD20單抗，由鼠源或人鼠嵌合抗體變?yōu)榱巳嗽?，其結(jié)合的表位也與利妥昔單抗不同，并被證明在體外可以產(chǎn)生更有效的CDC，但遺憾的是，其臨床療效和安全性似乎并未有太多改進(jìn)。

　　目前已上市的第三代CD20單抗只有Obinutuzumab，它不僅是全人源，而且對(duì)Fc片段進(jìn)行了改造，使其在減少免疫原性的同時(shí)增強(qiáng)了抗原結(jié)合性。Obinutuzumab的細(xì)胞毒性依賴于吞噬作用，可以與苯丁酸氮芥聯(lián)合用于一線治療。

　　值得期待的療法

　　目前全球已涌現(xiàn)出不少針對(duì)CLL適應(yīng)證的新療法，處于臨床階段的共有93個(gè)，涉及較多的靶點(diǎn)，除CD20外還有CD19、BTK和PI3Kδ等。

　　已上市的兩款CAR-T產(chǎn)品Kymriah和Yescarta都是以CD19為靶點(diǎn)，且它們針對(duì)CLL適應(yīng)證的研究目前都處于臨床二期。在原理驗(yàn)證研究中，CAR-T細(xì)胞療法可以使復(fù)發(fā)和/或難治性CLL患者得到緩解。

　　研究發(fā)現(xiàn)，來那度胺（目前用于治療骨髓增生異常綜合征和多發(fā)性骨髓瘤等）也能增強(qiáng)對(duì)CLL細(xì)胞的免疫識(shí)別，并通過cereblon依賴性和p21依賴性機(jī)制抑制CLL細(xì)胞的增殖。

　　miRNA是另一項(xiàng)富有前景的CLL治療手段。miRNA參與細(xì)胞凋亡、DNA甲基化、細(xì)胞分化等多種過程，功能是結(jié)合靶點(diǎn)mRNA，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的翻譯。在CLL中，miRNA與預(yù)后較差、耐藥及疾病發(fā)展有關(guān)，目前研究主要集中在對(duì)致癌性miRNA的競爭性抑制和對(duì)抑制性miRNA的刺激上。

　　總體上看，治療CLL的藥物研發(fā)進(jìn)展迅速，過去幾年出現(xiàn)了一系列新的靶向療法，徹底改變了CLL的治療方式，也使曾經(jīng)的CLL標(biāo)準(zhǔn)療法——化學(xué)免疫療法的應(yīng)用逐漸減少。有觀點(diǎn)提出，未來可以將CLL像高血壓等慢性病一樣進(jìn)行長期的控制與管理。但伴隨藥物長期使用而來的毒性甚至耐藥也會(huì)在所難免，所以對(duì)于新一代藥物及組合療法的挑戰(zhàn)是盡量減少患者的藥物暴露時(shí)間和相關(guān)的毒性風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)然，還需要深度和持久的應(yīng)答以限制抗藥性的產(chǎn)生。

　　（凱萊英醫(yī)藥集團(tuán)供稿）

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