根據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》的相關(guān)規(guī)定，對已獲批的體外診斷試劑增加適用儀器的情況，注冊申請人可采取申請?bào)w外診斷試劑產(chǎn)品許可事項(xiàng)變更的方式進(jìn)行注冊申報(bào)。有別于注冊申請，對適用儀器變更的情況，注冊申請人可在不改變產(chǎn)品設(shè)計(jì)及技術(shù)原理的前提下，進(jìn)行對設(shè)計(jì)變更的驗(yàn)證或確認(rèn)，以更靈活地進(jìn)行產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)。

　　不斷探索新路徑

　　隨著已獲批體外診斷試劑增加適用儀器的情況日漸增多，我們本著科學(xué)審評的原則，并結(jié)合國際先進(jìn)監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)，在實(shí)際工作中不斷探索新的審評方式。具體實(shí)施路徑是由制造商根據(jù)具體變更情形，從技術(shù)分析和風(fēng)險(xiǎn)管理兩個(gè)角度說明變化部分對產(chǎn)品安全性和有效性可能產(chǎn)生的影響。企業(yè)根據(jù)相應(yīng)分析，選擇驗(yàn)證或確認(rèn)變化部分對產(chǎn)品安全性、有效性影響的研究方法，并制定研究方法的選擇依據(jù)及研究結(jié)果的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。在此基礎(chǔ)上，企業(yè)制定研究方案，開展對新的試劑盒和儀器組合的研究，并形成結(jié)論。

　　制造商可依據(jù)基于產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)的評估，進(jìn)行相應(yīng)的設(shè)計(jì)變更驗(yàn)證與確認(rèn)，分析并評價(jià)新增加的適用儀器對產(chǎn)品說明書所聲稱的分析性能及臨床性能的影響。

　　分析性能包括對試劑盒性能以及試劑盒和儀器組合性能的評估驗(yàn)證。前者包括準(zhǔn)確度、檢測限、精密度、線性或溯源性等；后者包括攜帶或交叉污染、機(jī)載試劑和定標(biāo)液穩(wěn)定性、鉤狀效應(yīng)等。

　　同時(shí)，企業(yè)應(yīng)研究并確認(rèn)新增加的適用儀器對體外診斷試劑臨床性能的影響，例如是否會改變預(yù)期適用人群的參考區(qū)間或陽性判斷值。另外，企業(yè)還應(yīng)研究新增適用儀器對臨床適應(yīng)證的影響，如在定性、半定量和定量結(jié)果判讀更改，樣本類型更改或靈敏度增加的情況下，評價(jià)診斷靈敏度和特異性、陽性符合率、陰性符合率和總符合率等關(guān)鍵臨床參數(shù)。

　　根據(jù)上述要求，企業(yè)對試劑盒和儀器組合進(jìn)行評估驗(yàn)證或確認(rèn)研究，在結(jié)果顯示變更對產(chǎn)品的安全有效性不造成顯著影響，且不引發(fā)新的風(fēng)險(xiǎn)或不顯著改變現(xiàn)有風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，注冊申請人即可以產(chǎn)品許可事項(xiàng)變更的形式進(jìn)行注冊申報(bào)。

　　值得注意的是，當(dāng)變更會影響到醫(yī)療決策的制定，即顯著改變產(chǎn)品的臨床性能時(shí)，制造商應(yīng)基于對產(chǎn)品臨床使用過程中潛在風(fēng)險(xiǎn)的考慮，將變更后的試劑盒按新產(chǎn)品進(jìn)行注冊申報(bào)。

　　FDA的“儀器替代家族政策”

　　對于類似情況，美國FDA于2003年發(fā)布了“儀器替代家族政策”，并于2017年進(jìn)行了更新。該政策的適用范圍是已獲批的體外診斷試劑產(chǎn)品增加適用儀器的情況，適用前提是，適用儀器已上市或與已獲批的設(shè)備屬于同一儀器家族。所謂儀器家族是指具有相同的設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)、電氣安全標(biāo)準(zhǔn)和電磁兼容性及功能的設(shè)備系列。

　　試劑和儀器可以是來自相同或不同廠家的產(chǎn)品。制造商應(yīng)根據(jù)檢測試劑盒的質(zhì)量體系要求來評估新試劑盒和儀器組合的性能，以確保所申報(bào)檢測系統(tǒng)具有可接受的性能。此外，試劑盒制造商負(fù)責(zé)確保經(jīng)調(diào)整或更改的檢測系統(tǒng)能夠持續(xù)滿足設(shè)計(jì)驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。

　　對于新試劑盒和儀器組合的性能方面的研究，及將已獲批的檢測系統(tǒng)性能轉(zhuǎn)移到新的檢測系統(tǒng)后的評價(jià)路徑，F(xiàn)DA發(fā)布了相關(guān)技術(shù)指南文件，并建議將研究結(jié)果納入PMA（上市前批準(zhǔn)）的補(bǔ)充文件或510（k）（上市前通告）文件中，研究包括對定性檢測和定量檢測產(chǎn)品的轉(zhuǎn)移研究。其中，定性檢測應(yīng)評估產(chǎn)品的診斷靈敏度、精密度，并使用臨床樣本進(jìn)行比較研究；定量檢測應(yīng)評估產(chǎn)品的分析靈敏度、精密度、線性范圍，并使用臨床樣本進(jìn)行方法學(xué)比對研究。

　　若經(jīng)過對試劑盒與儀器組合進(jìn)行評估驗(yàn)證或確認(rèn)研究后的結(jié)果顯示，變更對產(chǎn)品的安全性和有效性不造成顯著影響，且不引發(fā)新的風(fēng)險(xiǎn)或不顯著改變現(xiàn)有風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，制造商可考慮將檢測試劑盒應(yīng)用于新的適用儀器，并按質(zhì)量管理體系要求進(jìn)行相應(yīng)的文件記錄，或提交PMA補(bǔ)充文件申請。

　　根據(jù)FDA的規(guī)定，若發(fā)生下列情形之一，則制造商需提交新的510（k）或PMA申請。第一種情況是：體外診斷試劑的技術(shù)原理發(fā)生改變,具體包括反應(yīng)原理（如雙抗原夾心法、雜交捕獲法）、檢測模式（如化學(xué)發(fā)光法、比濁法）、測量方法（如終點(diǎn)/速率、定性/定量）、信號處理方法、數(shù)據(jù)獲取和解讀方式、分析前處理步驟等的改變。第二種情況是：主要原材料或關(guān)鍵反應(yīng)成分發(fā)生更換，包括抗原和抗體、酶和底物、結(jié)合物、信號標(biāo)記物、固相載體、引物和探針、目標(biāo)物分離（如核酸提?。┙M分的更換等。

　　（作者單位：國家藥品監(jiān)管局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心審評六部）

(責(zé)任編輯：何璇)