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中國(guó)食品藥品網(wǎng)訊 對(duì)于此次新冠肺炎疫情，醫(yī)藥界也在做著最大努力，希望早日研發(fā)出疫苗和藥物，用于新型冠狀病毒的預(yù)防和治療。其中mRNA疫苗被寄予厚望。那么，什么是mRNA疫苗？

針對(duì)傳染性病原體開(kāi)發(fā)預(yù)防性疫苗是控制和阻止流行病大規(guī)模爆發(fā)的關(guān)鍵。傳統(tǒng)的疫苗通常建立在整個(gè)病毒株的基礎(chǔ)之上，包括減毒疫苗、滅活疫苗，也有基于病毒蛋白亞單位的重組蛋白疫苗。雖然這些傳統(tǒng)疫苗在許多疾病的預(yù)防上起到了重要作用，但是面對(duì)急性暴發(fā)的傳染病，例如此次的新型冠狀病毒，傳統(tǒng)疫苗的研發(fā)和生產(chǎn)周期太長(zhǎng)，難以滿足控制疫情的需要，因此我們需要更加有效、更加通用的疫苗開(kāi)發(fā)平臺(tái)，而mRNA疫苗就是破局的一個(gè)潛在方案。

中心法則的發(fā)現(xiàn)，確定了RNA在DNA和蛋白之間扮演著重要的橋梁作用。早在1990年代，科學(xué)家將體外轉(zhuǎn)錄的mRNA注射到小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)其可在小鼠體內(nèi)表達(dá)，產(chǎn)生相關(guān)蛋白且具有劑量依賴(lài)性，并能夠誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，這也就是mRNA疫苗的雛形。因此當(dāng)編碼抗原蛋白的mRNA被注射進(jìn)人體后，能夠在體內(nèi)合成抗原蛋白，從而引起人體免疫反應(yīng)對(duì)抗病原體感染，即為mRNA疫苗。

mRNA疫苗在理論上相較于傳統(tǒng)疫苗存在多種優(yōu)勢(shì)：

首先，安全性：mRNA并不會(huì)感染或者整合進(jìn)基因組，因此不會(huì)帶來(lái)感染或突變的風(fēng)險(xiǎn)。

其次，有效性：有多種修飾方式能夠使mRNA更佳穩(wěn)定，翻譯效率更高；同時(shí)遞送方式的發(fā)展能夠使mRNA快速遞送到細(xì)胞內(nèi)從而發(fā)揮功能。

最后，生產(chǎn)的便捷性：現(xiàn)在的體外轉(zhuǎn)錄技術(shù)能夠非?？焖佟⒘畠r(jià)地大規(guī)模生產(chǎn)RNA疫苗，相較于傳統(tǒng)疫苗5-6個(gè)月的生產(chǎn)周期，mRNA疫苗有望在40天內(nèi)完成疫苗樣品的生產(chǎn)制備，因此有望更好地應(yīng)對(duì)突發(fā)的傳染病疫情。

現(xiàn)在主要的mRNA疫苗包括兩類(lèi)：能自我擴(kuò)增（self-amplifying or replicon）以及非復(fù)制型（non-replicating）的RNA疫苗。

Self-amplifying mRNA (SAM) vaccines 通常是基于甲病毒屬（alphavirus）基因組，其中編碼RNA復(fù)制機(jī)制的基因是完整的，用編碼抗原蛋白的mRNA代替了原病毒的結(jié)構(gòu)蛋白編碼基因。因此這類(lèi)RNA疫苗能夠在體內(nèi)自我擴(kuò)增，很少的量就可以引起較強(qiáng)的免疫反應(yīng)。

Non-replicating mRNA vaccines 則是在體外轉(zhuǎn)錄好的一段編碼抗原蛋白的完整mRNA，包括5?和3?的未翻譯區(qū)(UTRs)，poly(A) tail用于穩(wěn)定mRNA和促進(jìn)轉(zhuǎn)錄；同時(shí)mRNA還有多種堿基修飾來(lái)提高mRNA的穩(wěn)定性，最后利用納米脂質(zhì)體等遞送技術(shù)將mRNA遞送至細(xì)胞內(nèi)，從而翻譯抗原蛋白，引發(fā)免疫反應(yīng)。

mRNA疫苗的關(guān)鍵技術(shù)：RNA的修飾與遞送

雖然mRNA可以發(fā)揮疫苗的作用在1990年代就被發(fā)現(xiàn)，但是隨后的發(fā)展并不順利，mRNA的穩(wěn)定性和藥物遞送是需要面臨的主要問(wèn)題。裸露的mRNA很容易受到體內(nèi)RNA切割酶的攻擊，mRNA也需要被高效地遞送至細(xì)胞內(nèi)從而進(jìn)行翻譯，發(fā)揮功能。

mRNA藥物所面臨的的問(wèn)題

近些年來(lái)mRNA疫苗快速發(fā)展也是得益于RNA的修飾以及遞送技術(shù)的發(fā)展。以Moderna公司為例，其N(xiāo)ucleoside-modified mRNA極大的提高了mRNA的穩(wěn)定性，且能夠調(diào)節(jié)mRNA藥物在體內(nèi)的半衰期；納米脂質(zhì)體顆粒能夠?qū)RNA包裹在內(nèi)，進(jìn)一步提高穩(wěn)定性，也能夠高效地完成mRNA的細(xì)胞內(nèi)遞送。（作者單位：凱盛融英信息科技（上海）股份有限公司）

mRNA藥物的核苷修飾                     mRNA的納米脂質(zhì)體遞送

(責(zé)任編輯：劉思慧)