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　　現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》是2007年由原國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的，實施十多年來，從藥品研發(fā)上市的源頭有力保障了藥品安全、有效和質(zhì)量可控，對提高我國藥品可及性、推動醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展發(fā)揮了重要作用。在我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展，藥品監(jiān)管理念、制度與方法也日益完善的現(xiàn)實背景下，國家市場監(jiān)督管理總局于2020年3月30日以第27號局令發(fā)布了新修訂《藥品注冊管理辦法》（以下簡稱新《辦法》），自2020年7月1日起施行。新《辦法》由2007年版本的15章177條濃縮為10章126條，篇幅大大縮減，但原則、理念、內(nèi)容不乏創(chuàng)新，呈現(xiàn)多處亮點。

貫徹落實“四個最嚴(yán)”要求

　　新《辦法》充分體現(xiàn)了國家加強藥品注冊環(huán)節(jié)監(jiān)督管理的決心，強化全過程監(jiān)管，嚴(yán)格防范和控制藥品安全風(fēng)險，堅決守住藥品安全底線。

　　強化藥物臨床試驗過程管理

　　新《辦法》明確，申辦者應(yīng)當(dāng)定期在藥品審評中心網(wǎng)站提交研發(fā)期間安全性更新報告。研發(fā)期間安全性更新報告應(yīng)當(dāng)每年提交一次，于藥物臨床試驗獲準(zhǔn)后每滿一年后的兩個月內(nèi)提交。藥品審評中心可以根據(jù)審查情況，要求申辦者調(diào)整報告周期。對于藥物臨床試驗期間出現(xiàn)的可疑且非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)和其他潛在的嚴(yán)重安全性風(fēng)險信息，申辦者應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)要求及時向藥品審評中心報告。根據(jù)安全性風(fēng)險嚴(yán)重程度，可以要求申辦者采取調(diào)整藥物臨床試驗方案、知情同意書、研究者手冊等加強風(fēng)險控制的措施，必要時可以要求申辦者暫停或者終止藥物臨床試驗。在法律責(zé)任部分，新《辦法》規(guī)定申辦者如果存在開展藥物臨床試驗前未按規(guī)定在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺進行登記、未按規(guī)定提交研發(fā)期間安全性更新報告、藥物臨床試驗結(jié)束后未登記臨床試驗結(jié)果等信息的行為，將被責(zé)令限期改正，逾期不改正的，處一萬元以上三萬元以下罰款。

　　落實藥品全生命周期管理要求

　　落實藥品全生命周期管理對保障藥品安全至關(guān)重要，新《辦法》強化了覆蓋藥品研制、注冊和上市后監(jiān)管的全生命周期管理要求；增加對GLP機構(gòu)、GCP機構(gòu)的監(jiān)督檢查要求并強化省級藥品監(jiān)督管理部門的日常監(jiān)管事權(quán)；明確上市前審評與上市后評價研究的銜接，明確附條件批準(zhǔn)藥品上市后必須完成相應(yīng)工作的時限要求，對未按時限要求完成的，明確相應(yīng)處理措施，直至撤銷藥品注冊證書；重視藥品注冊與藥品生產(chǎn)的有效銜接，確保藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的有效落實與持續(xù)合規(guī)；采用信息化手段強化藥品注冊管理，建立藥品品種檔案，為實現(xiàn)藥品全生命周期的日常監(jiān)管和各監(jiān)管環(huán)節(jié)信息無縫銜接奠定基礎(chǔ)；充分發(fā)揮投訴舉報、信息公開等手段，接受社會監(jiān)督，實現(xiàn)社會共治。

　　嚴(yán)厲打擊數(shù)據(jù)造假等違法違規(guī)行為，強化責(zé)任追究

　　數(shù)據(jù)造假等違法違規(guī)行為會嚴(yán)重威脅藥品質(zhì)量安全，為確保作為審評審批核心依據(jù)的數(shù)據(jù)質(zhì)量，新《辦法》在基本制度和要求部分明確提出申請藥品注冊，應(yīng)當(dāng)提供真實、充分、可靠的數(shù)據(jù)、資料和樣品，證明藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。在法律責(zé)任部分對數(shù)據(jù)造假等違法違規(guī)行為的責(zé)任追究也予以明確，具體內(nèi)容包括在藥品注冊過程中，提供虛假的證明、數(shù)據(jù)、資料、樣品或者采取其他手段騙取臨床試驗許可或者藥品注冊等許可的，按照《藥品管理法》第一百二十三條規(guī)定，不僅撤銷相關(guān)許可，處“十年內(nèi)不受理其相應(yīng)申請”的資格罰，還并處五十萬元以上五百萬元以下的罰款；情節(jié)嚴(yán)重的，實施雙罰制，對法定代表人、主要負(fù)責(zé)人、直接負(fù)責(zé)的主管人員和其他責(zé)任人員，處二萬元以上二十萬元以下的罰款，十年內(nèi)禁止從事藥品生產(chǎn)經(jīng)營活動，并可以由公安機關(guān)處五日以上十五日以下的拘留。申請疫苗臨床試驗、注冊提供虛假數(shù)據(jù)、資料、樣品或者有其他欺騙行為的，按照《疫苗管理法》第八十一條規(guī)定更加嚴(yán)厲處理，以財產(chǎn)罰為例：對單位并處違法生產(chǎn)、銷售疫苗貨值金額十五倍以上五十倍以下的罰款，貨值金額不足五十萬元的，按五十萬元計算（即可以處最低七百五十萬元罰款），對個人（法定代表人、主要負(fù)責(zé)人、直接負(fù)責(zé)的主管人員和關(guān)鍵崗位人員以及其他責(zé)任人員）沒收違法行為發(fā)生期間自本單位所獲收入，并處所獲收入百分之五十以上十倍以下的罰款。

創(chuàng)新與仿制并重  提升藥品可及性

　　明確藥品加快上市程序，完善我國創(chuàng)新藥物研發(fā)上市政策環(huán)境

　　新《辦法》中專門設(shè)置第四章“藥品加快上市注冊程序”，通過明確突破性治療藥物程序、附條件批準(zhǔn)程序、優(yōu)先審評審批程序和特別審批程序，對基于不同原因而需要加快上市進程的藥物設(shè)置了四個差異化的加快上市通道。明確了每類加快上市注冊程序的適用范圍、申報和審批程序以及支持政策等內(nèi)容，顯著提高了相關(guān)程序執(zhí)行過程中的可操作性，對于鼓勵我國創(chuàng)新藥物研發(fā)，加快新藥上市具有重要的推動作用。尤其是在全球抗擊新冠肺炎疫情的大背景下，相關(guān)制度的實施可以使得監(jiān)管部門更好地依法對疫情防治所需的藥品實行特別審批，加快相關(guān)藥品的上市進程。

　　明確創(chuàng)新與仿制并重的原則，積極推動仿制藥發(fā)展

　　新《辦法》的總則部分明確以臨床價值為導(dǎo)向，鼓勵研究和創(chuàng)制新藥，積極推動仿制藥發(fā)展。明確仿制藥應(yīng)當(dāng)與參比制劑質(zhì)量和療效一致，并提出國家藥品監(jiān)督管理局建立收載新批準(zhǔn)上市以及通過仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的化學(xué)藥品目錄集。對于仿制藥等，根據(jù)是否已獲得相應(yīng)生產(chǎn)范圍藥品生產(chǎn)許可證且已有同劑型品種上市等情況，基于風(fēng)險進行藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查、上市前藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查，多措并舉，共同促進仿制藥質(zhì)量和療效的提升，推動仿制藥產(chǎn)業(yè)的良性健康發(fā)展。

基于“分類管理”的藥品注冊管理模式

　　新《辦法》充分體現(xiàn)出基于“分類管理”理念的藥品注冊管理模式創(chuàng)新。

　　創(chuàng)新藥品注冊分類

　　在充分關(guān)注中藥、化學(xué)藥和生物制品的特性并兼顧現(xiàn)代和傳統(tǒng)藥的前提下，新《辦法》按照中藥、化學(xué)藥和生物制品等進行分類注冊管理。其中，中藥注冊按照中藥創(chuàng)新藥、中藥改良型新藥、古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑、同名同方藥等進行分類；化學(xué)藥注冊按照化學(xué)藥創(chuàng)新藥、化學(xué)藥改良型新藥、仿制藥等進行分類；生物制品注冊按照生物制品創(chuàng)新藥、生物制品改良型新藥、已上市生物制品（含生物類似藥）等進行分類。境外生產(chǎn)藥品的注冊申請，按照藥品的細化分類和相應(yīng)的申報資料要求執(zhí)行，也即注冊分類中不再區(qū)分“進口”，而是執(zhí)行統(tǒng)一的審評標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量要求，為我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)融入全球供應(yīng)鏈體系奠定基礎(chǔ)。

　　多樣化的藥品上市許可選擇，彰顯注冊管理的科學(xué)性

　　根據(jù)擬申請上市藥品的不同特點，新《辦法》第三十四條至三十六條設(shè)置了三條藥品上市許可路徑。申請人在完成支持藥品上市注冊的藥學(xué)、藥理毒理學(xué)和藥物臨床試驗等研究，確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證，并做好接受藥品注冊核查檢驗的準(zhǔn)備后，提出藥品上市許可申請，按照申報資料要求提交相關(guān)研究資料；對于經(jīng)申請人評估，認(rèn)為無需或者不能開展藥物臨床試驗，符合豁免藥物臨床試驗條件的，申請人可以直接提出藥品上市許可申請，當(dāng)然這主要是針對仿制藥、按照藥品管理的體外診斷試劑以及其他符合條件的情形的；而針對部分符合條件的非處方藥可以直接提出上市許可申請。毫無疑問，基于不同的情形賦予不同的路徑選擇，其科學(xué)性一定大大提升。

　　對藥品上市后變更實行分類管理

　　新《辦法》基于風(fēng)險管理的理念，按照影響藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風(fēng)險和產(chǎn)生影響程度對藥品上市后的變更實行分類管理，分為審批類變更、備案類變更和報告類變更。對于藥品生產(chǎn)過程中的重大變更，藥品說明書中涉及有效性內(nèi)容以及增加安全性風(fēng)險的其他內(nèi)容的變更，持有人轉(zhuǎn)讓藥品上市許可等持有人應(yīng)當(dāng)以補充申請方式申報，經(jīng)批準(zhǔn)后實施；對藥品生產(chǎn)過程中的中等變更以及藥品包裝標(biāo)簽內(nèi)容的變更等，持有人應(yīng)當(dāng)在變更實施前，報所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門備案；對于藥品生產(chǎn)過程中的微小變更等，持有人應(yīng)當(dāng)在年度報告中報告。

強化主體責(zé)任  提高審評審批效率

　　優(yōu)化臨床試驗管理

　　新《辦法》將臨床試驗機構(gòu)的審批式管理改為備案管理，提出藥物臨床試驗應(yīng)當(dāng)在具備相應(yīng)條件并按規(guī)定備案的藥物臨床試驗機構(gòu)開展。新《辦法》明確了臨床試驗申請的默示許可制，對藥物臨床試驗申請應(yīng)當(dāng)自受理之日起六十日內(nèi)決定是否同意開展，并通過藥品審評中心網(wǎng)站通知申請人審批結(jié)果；逾期未通知的，視為同意，申請人可以按照提交的方案開展藥物臨床試驗。申請人擬開展生物等效性試驗的，應(yīng)當(dāng)按照要求在藥品審評中心網(wǎng)站完成生物等效性試驗備案后，按照備案的方案開展相關(guān)研究工作。新《辦法》“雙備案”規(guī)定，很好踐行了“放管服”的要求，強化臨床試驗機構(gòu)和申請人主體責(zé)任意識和責(zé)任擔(dān)當(dāng)；而默示許可則是行政機關(guān)（審評機構(gòu)）自加壓力、嚴(yán)格要求、盡心履職的表現(xiàn)，是行政機關(guān)勇于擔(dān)當(dāng)?shù)牧ψC。

　　建立關(guān)聯(lián)審評審批制度

　　為減少審批事項，提高審評審批效率并進一步明確藥品制劑申請人的主體責(zé)任，新《辦法》建立了化學(xué)原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器關(guān)聯(lián)審評審批制度。在審批藥品制劑時，對化學(xué)原料藥一并審評審批，對相關(guān)輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器一并審評。藥品審評中心建立化學(xué)原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器信息登記平臺，對相關(guān)登記信息進行公示，供相關(guān)申請人或者持有人選擇，并在相關(guān)藥品制劑注冊申請審評時關(guān)聯(lián)審評。建立原、輔、包（容器）的關(guān)聯(lián)審評，在提升監(jiān)管效率的同時，毫無疑問，也對藥品制劑注冊申請人對有關(guān)供應(yīng)商的審計能力提出了挑戰(zhàn)。

　　基于風(fēng)險開展藥品注冊核查

　　在新《辦法》中，藥品注冊研制現(xiàn)場核查不再是“必經(jīng)”程序，而是由藥品審評中心根據(jù)藥物創(chuàng)新程度、藥物研究機構(gòu)既往接受核查情況等，基于風(fēng)險決定是否開展藥品注冊研制現(xiàn)場核查，更多地體現(xiàn)風(fēng)險管理理念在注冊核查中的應(yīng)用。藥品審評中心根據(jù)申報注冊的品種、工藝、設(shè)施、既往接受核查情況等因素，基于風(fēng)險決定是否啟動藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查。對于創(chuàng)新藥、改良型新藥以及生物制品等，應(yīng)當(dāng)進行藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查和上市前藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查；對于仿制藥等，根據(jù)是否已獲得相應(yīng)生產(chǎn)范圍藥品生產(chǎn)許可證且已有同劑型品種上市等情況，基于風(fēng)險進行藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查、上市前藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查。

　　更加重視有因檢查，做到有的放矢

　　新《辦法》規(guī)定，藥品審評中心在審評過程中，發(fā)現(xiàn)申報資料真實性存疑或者有明確線索舉報等，需要現(xiàn)場檢查核實的，應(yīng)當(dāng)啟動有因檢查，必要時進行抽樣檢驗。在藥品審評、核查過程中，發(fā)現(xiàn)申報資料真實性存疑或者有明確線索舉報，或者認(rèn)為有必要進行樣品檢驗的，可抽取樣品進行樣品檢驗。審評過程中，藥品審評中心可以基于風(fēng)險提出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)單項復(fù)核。

　　構(gòu)建藥品審評溝通及救濟機制

　　為更好地促進注冊申請人與藥品監(jiān)管部門的溝通，解決藥品注冊中的問題和難點，提高藥品注冊申請與審評審批效率，新《辦法》明確了藥品審評的溝通機制，即在藥品研制和注冊過程中，藥品監(jiān)督管理部門及其專業(yè)技術(shù)機構(gòu)給予必要的技術(shù)指導(dǎo)、溝通交流、優(yōu)先配置資源、縮短審評時限等政策和技術(shù)支持。申請人在藥物臨床試驗申請前、藥物臨床試驗過程中以及藥品上市許可申請前等關(guān)鍵階段，可以就重大問題與藥品審評中心等專業(yè)技術(shù)機構(gòu)進行溝通交流。藥品注冊過程中，藥品審評中心等專業(yè)技術(shù)機構(gòu)可以根據(jù)工作需要組織與申請人進行溝通交流。

　　針對藥品注冊申請審評審批中可能存在的爭議，新《辦法》也優(yōu)化了救濟途徑。在藥品注冊期間，對于審評結(jié)論為不通過的，藥品審評中心應(yīng)當(dāng)告知申請人不通過的理由，申請人可以在十五日內(nèi)向藥品審評中心提出異議。藥品審評中心結(jié)合申請人的異議意見進行綜合評估并反饋申請人；申請人對綜合評估結(jié)果仍有異議的，藥品審評中心應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定，在五十日內(nèi)組織專家咨詢委員會論證，并綜合專家論證結(jié)果形成最終的審評結(jié)論。藥品注冊申請審批結(jié)束后，申請人對行政許可決定有異議的，可以依法提起行政復(fù)議或者行政訴訟。

全面實施藥品上市許可持有人制度

　　2019年新修訂的《藥品管理法》全面實施藥品上市許可持有人制度是一項重大的根本性改革措施，新《辦法》進一步對實施藥品上市許可持有人制度進行了細化規(guī)定。新《辦法》指出，申請人取得藥品注冊證書后，即為藥品上市許可持有人。新《辦法》對于持有人有關(guān)注冊管理法律責(zé)任進行了界定，內(nèi)容涵蓋藥品注冊證書有效期內(nèi)持有人應(yīng)當(dāng)持續(xù)保證上市藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性；藥品批準(zhǔn)上市后，持有人應(yīng)當(dāng)按照國家藥品監(jiān)督管理局核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)藥品，并按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求進行細化和實施；持有人應(yīng)當(dāng)主動開展藥品上市后研究，對藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性進行進一步確證，加強對已上市藥品的持續(xù)管理和改進；持有人應(yīng)當(dāng)在藥品注冊證書有效期屆滿前六個月申請再注冊等。

　　誠然，新《辦法》的順利實施離不開操作層面規(guī)范性文件的支持，尤其是藥品注冊分類及注冊申報要求等細則。目前國家藥監(jiān)部門正在制定中藥、化學(xué)藥和生物制品的注冊分類及申報資料要求、變更分類及申報資料要求、再注冊申報資料要求、持有人變更上市許可等配套文件。（中國藥科大學(xué)國家藥物政策與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟研究中心 邵蓉 顏建周）

(責(zé)任編輯：滿雪)