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[摘要]細(xì)胞治療作為一種突破性的新型治療方式，對(duì)癌癥等重大難治性疾病的治療具有革命性的意義，目前已成為最具潛力的治療途徑之一。多年來(lái)，日本一直在細(xì)胞治療產(chǎn)品的技術(shù)研發(fā)和監(jiān)管政策方面保持全球領(lǐng)先地位，得益于其完整的法律體系與特殊的審批政策。系統(tǒng)對(duì)比中日兩國(guó)在細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床管理方面的相關(guān)法規(guī)、部門責(zé)任以及審批路徑，為確立安全、規(guī)范、穩(wěn)定、可追溯的細(xì)胞治療產(chǎn)品管理提供借鑒與參考。

2017年1月5日，美國(guó)風(fēng)箏制藥（Kite Pharma）對(duì)外發(fā)布消息稱將與日本第一三共株式會(huì)社（Daiichi Sankyo Company Limited）簽署一項(xiàng)戰(zhàn)略合作協(xié)議，共同在日本開發(fā)CAR-T產(chǎn)品，攜手探索癌癥治療方法，并將其在日本市場(chǎng)商業(yè)化推廣。該協(xié)議總金額高達(dá)4.5億美元。目前，全球范圍內(nèi)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)作為戰(zhàn)略新興產(chǎn)業(yè)正高速發(fā)展，給制藥企業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)都帶來(lái)了前所未有的挑戰(zhàn)，其增長(zhǎng)熱點(diǎn)覆蓋了從細(xì)胞庫(kù)到細(xì)胞制備、細(xì)胞治療技術(shù)研發(fā)、細(xì)胞臨床研究等各個(gè)方面。近年來(lái)由于人口老齡化問題不斷加劇，導(dǎo)致醫(yī)療成本不斷增加，日本細(xì)胞治療領(lǐng)域發(fā)展迅速，行業(yè)內(nèi)也將細(xì)胞治療產(chǎn)品視為其研究型制藥業(yè)增長(zhǎng)的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，而研發(fā)領(lǐng)域也屢獲突破，從2012—2018年，共有山中伸彌、大隅良典、本庶佑3位日本科學(xué)家由于在干細(xì)胞、細(xì)胞自噬機(jī)制、免疫細(xì)胞治療方面取得的突出成果，獲得了諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。這一切使得日本在細(xì)胞治療產(chǎn)品研發(fā)和政策方面走在全球前列。本文通過介紹日本的細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)管理情況，以期為我國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的規(guī)范性和安全性建設(shè)提供建議。

1日本關(guān)于細(xì)胞治療產(chǎn)品的概念以及審批和上市情況

1.1日本關(guān)于細(xì)胞治療產(chǎn)品的概念

在日本，細(xì)胞治療產(chǎn)品被稱為再生醫(yī)療產(chǎn)品，是指用于化學(xué)治療、改變生物學(xué)特性和進(jìn)行人工基因操作增殖或激活細(xì)胞用于治療疾病或組織修復(fù)再生的含有或由自體或者同源人類細(xì)胞或組織組成的藥物或醫(yī)療器械。日本獨(dú)立行政法人醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（PMDA）將其作為獨(dú)立于藥品、醫(yī)療器械之外的第三類產(chǎn)品進(jìn)行監(jiān)管。

1.2日本細(xì)胞治療產(chǎn)品審批和上市情況

作為細(xì)胞治療產(chǎn)品研發(fā)科技強(qiáng)國(guó)的日本，截至2017年底，已有2個(gè)成體細(xì)胞成品上市，分別為JACE公司的自體培養(yǎng)表皮以及JACC公司的自體培養(yǎng)軟骨，兩者都是通過培養(yǎng)患者自身細(xì)胞，隨后移植回患者體內(nèi)的方式進(jìn)行再生。日本已經(jīng)上市的干細(xì)胞產(chǎn)品分別為JCR制藥公司銷售的名為Temcell的異體間充質(zhì)干細(xì)胞以及Nipro公司的stemirac的自體間充質(zhì)干細(xì)胞，前者用于造血干細(xì)胞移植后的嚴(yán)重并發(fā)癥之一——急性移植物抗宿主反應(yīng)（GVHD）的治療，其于2015年9月獲得日本厚生勞動(dòng)?。∕HLW）的完全批準(zhǔn)，上市4年來(lái)，取得了良好的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益；后者于2018年12月獲批，用于創(chuàng)傷性脊髓損傷患者，以改善與脊髓損傷相關(guān)的神經(jīng)癥狀和功能障礙。

腫瘤免疫治療方面，2018年，諾華制藥在日本采購(gòu)了合同研發(fā)生產(chǎn)組織（Contract Development Manufacture Organization，CDMO）服務(wù)。2019年2月，MHLW正式批準(zhǔn)了諾華研發(fā)的CAR-T藥物Kymriah，用于治療CD19陽(yáng)性復(fù)發(fā)或難治性（r/r）B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）和CD19陽(yáng)性r/r彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）。Kymriah亦成為迄今為止第1個(gè)在亞洲獲得監(jiān)管批準(zhǔn)的針對(duì)以上2種B細(xì)胞惡性腫瘤的CAR-T療法。

2日本細(xì)胞治療產(chǎn)品的臨床管理概況

2.1監(jiān)管法規(guī)

為了能夠建立更加高效的科技成果轉(zhuǎn)化通道，日本的監(jiān)管機(jī)構(gòu)借鑒了韓國(guó)的細(xì)胞治療產(chǎn)品監(jiān)管法規(guī)，在對(duì)本國(guó)原有的法規(guī)進(jìn)行修訂的基礎(chǔ)上，建立了日本再生醫(yī)學(xué)比較完善的法律體系。總的來(lái)說，日本政府對(duì)于細(xì)胞治療產(chǎn)品的技術(shù)和產(chǎn)品實(shí)行分開管理。關(guān)于所有使用加工細(xì)胞醫(yī)療技術(shù)的臨床研究的安全性和有效性要求，可參考2014年頒布的《再生醫(yī)學(xué)安全法》（Act on the Safety of Regenerative Medicine，RMAct）；而再生醫(yī)學(xué)和細(xì)胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)和上市相關(guān)內(nèi)容應(yīng)借鑒《藥物和醫(yī)療器械法案》（Pharmaceutical and Medical Devices Act，PMDAct）。

其中，《再生醫(yī)學(xué)安全法》為再生醫(yī)療的監(jiān)管審批和產(chǎn)品安全提供了重要的法律支撐，其中說明應(yīng)就對(duì)人體健康的影響程度，采用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的三級(jí)分層體系，將再生醫(yī)療技術(shù)分為三類，以確定研究質(zhì)量監(jiān)督所需要的水平，具體分類標(biāo)準(zhǔn)如圖1所示。對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品，如加工體細(xì)胞，由“認(rèn)定再生醫(yī)療等委員會(huì)”進(jìn)行審查，由申請(qǐng)者向MHLW大臣提交臨床試驗(yàn)計(jì)劃。對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)的再生醫(yī)療產(chǎn)品[包括胚胎干細(xì)胞（ESCs）、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）]和中等風(fēng)險(xiǎn)的再生醫(yī)療產(chǎn)品[包括成體干細(xì)胞（SSCs）]，醫(yī)療機(jī)構(gòu)需要向MHLW指定的專門委員會(huì)申請(qǐng)研究許可。對(duì)于Ⅰ類（高風(fēng)險(xiǎn)）產(chǎn)品，除了專門委員會(huì)的評(píng)估，MHLW將在90d內(nèi)咨詢健康科學(xué)委員會(huì)（Health Science Council），根據(jù)健康科學(xué)委員會(huì)意見作出判斷。

除此以外，日本衛(wèi)生監(jiān)管部門還出臺(tái)了一系列研究指南規(guī)范，包括《干細(xì)胞臨床研究指南》、《人體自體細(xì)胞/組織產(chǎn)品質(zhì)量控制與安全指南》等。其中，《干細(xì)胞臨床研究指南》的臨床試驗(yàn)部分包括通則、研究機(jī)構(gòu)的條件與職責(zé)、知情同意、臨床研究過程等項(xiàng)目。該指南成也為了干細(xì)胞臨床進(jìn)行研究性治療的臨床標(biāo)準(zhǔn)。

2.2監(jiān)管主體部門及其責(zé)任

日本細(xì)胞治療產(chǎn)品由PMDA根據(jù)《藥物和醫(yī)療器械法案》進(jìn)行監(jiān)管，其藥品評(píng)估中心下設(shè)細(xì)胞組織加工制品專門委員會(huì)具體負(fù)責(zé)審批事務(wù)。至于某些在取得資質(zhì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)開展的細(xì)胞治療，將由MHLW依照《再生醫(yī)學(xué)安全法》對(duì)其進(jìn)行監(jiān)管。

2.3審批路徑

在日本，再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)根據(jù)其申請(qǐng)目的可分為2種（雙軌制），注冊(cè)試驗(yàn)和臨床研究。其中，注冊(cè)試驗(yàn)是以產(chǎn)品上市許可為目的，申請(qǐng)人一般為制藥企業(yè)，需要向PMDA提交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，而臨床研究是以醫(yī)生在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中給患者施用醫(yī)療產(chǎn)品作為研究目的，新技術(shù)或新療法的科學(xué)和倫理方面研究以及申請(qǐng)表格只需要提交給臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的評(píng)審委員會(huì)，由MHLW監(jiān)管。

一般而言，在企業(yè)提交上市許可申請(qǐng)后，PMDA會(huì)依據(jù)現(xiàn)有的科技水平對(duì)于再生醫(yī)療產(chǎn)品的質(zhì)量、有效性、安全性進(jìn)行審評(píng)，采用30d備案制，30d內(nèi)如PMDA不發(fā)信，則視為批準(zhǔn)申請(qǐng)。日本還規(guī)定：對(duì)于均質(zhì)性不一的再生醫(yī)療等制品，如果能確定其安全性，并且能估計(jì)其有效性，那么可以通過附加條件及期限，特別是在早期就可以對(duì)其予以承認(rèn)。然后，再重新驗(yàn)證其安全性和有效性，決定其是作為產(chǎn)品長(zhǎng)期上市還是退出市場(chǎng)。但給予批準(zhǔn)上市的時(shí)限最長(zhǎng)不得超過7年。此政策的創(chuàng)新大大加快了再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的進(jìn)程，使日本的個(gè)性化醫(yī)療管理再次向前邁進(jìn)了一大步。

3我國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床管理現(xiàn)狀

3.1監(jiān)管法規(guī)

2017年12月，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）頒布了《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》并開始實(shí)施。該文件為細(xì)胞治療藥品的研發(fā)、生產(chǎn)與注冊(cè)指明了路徑，旨在進(jìn)一步規(guī)范細(xì)胞治療產(chǎn)品的研發(fā)，提高其安全性、有效性和質(zhì)量可控性水平。關(guān)于臨床試驗(yàn)，其中指明：鑒于細(xì)胞治療產(chǎn)品特殊的生物學(xué)特性，在臨床試驗(yàn)中，需要采取不同于其他藥物的臨床試驗(yàn)整體策略。而在干細(xì)胞臨床研究管理方面，2016年原CFDA發(fā)布《干細(xì)胞臨床研究管理辦法（試行）》，其中對(duì)干細(xì)胞臨床研究過程及干細(xì)胞制劑等作了詳細(xì)的要求和規(guī)范，同時(shí)指出干細(xì)胞治療相關(guān)技術(shù)將不再按照第三類醫(yī)療技術(shù)進(jìn)行管理。隨即原國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委與原CFDA共同成立了國(guó)家干細(xì)胞臨床研究專家委員會(huì)，其成員由干細(xì)胞基礎(chǔ)及臨床相關(guān)專業(yè)、干細(xì)胞制劑制備和質(zhì)量控制等領(lǐng)域33位專家組成，為干細(xì)胞臨床研究規(guī)范管理提供技術(shù)支撐。2019年國(guó)家衛(wèi)健委發(fā)布了《體細(xì)胞治療臨床研究和轉(zhuǎn)化應(yīng)用管理辦法（試行）（征求意見稿）》和《生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床應(yīng)用管理?xiàng)l例（征求意見稿）》，這2份監(jiān)管文件主要關(guān)注的焦點(diǎn)都是細(xì)胞治療，其明確了醫(yī)療機(jī)構(gòu)作為責(zé)任主體，可以進(jìn)行體細(xì)胞治療等新技術(shù)的臨床研究，在獲得安全有效性數(shù)據(jù)后，可以申請(qǐng)臨床應(yīng)用并收費(fèi)。為了彌補(bǔ)我國(guó)對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)和質(zhì)量檢查在法規(guī)層面和技術(shù)層面的空白，進(jìn)一步完善細(xì)胞治療產(chǎn)品監(jiān)管長(zhǎng)效機(jī)制，國(guó)家疫苗檢查中心暨國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）食品藥品審核查驗(yàn)中心于2019年11月28日發(fā)布了《GMP附錄-細(xì)胞治療產(chǎn)品》（征求意見稿），適用于從供體材料的運(yùn)輸、接收、產(chǎn)品生產(chǎn)和檢驗(yàn)到成品放行、儲(chǔ)存和運(yùn)輸?shù)娜^程（見表1）。

3.2監(jiān)管主體部門

一直以來(lái)，根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》，細(xì)胞治療產(chǎn)品被歸類為生物制品3類新藥，按照此類進(jìn)行申報(bào)，藥品監(jiān)督管理司下設(shè)的監(jiān)管三處主要負(fù)責(zé)生物制品的生產(chǎn)監(jiān)管。然而，根據(jù)衛(wèi)健委2019年發(fā)布的《生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床應(yīng)用管理?xiàng)l例（征求意見稿）》，對(duì)于臨床試驗(yàn)的監(jiān)管實(shí)行雙軌制，生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床研究實(shí)行分級(jí)管理。中低風(fēng)險(xiǎn)生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)的臨床研究由省級(jí)衛(wèi)生主管部門管理，高風(fēng)險(xiǎn)生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)的臨床研究由國(guó)務(wù)院衛(wèi)生主管部門管理。

3.3審批路徑

在我國(guó)，細(xì)胞治療產(chǎn)品的注冊(cè)由申請(qǐng)人向NMPA藥品審評(píng)中心（CDE）提出，CDE進(jìn)行研制現(xiàn)場(chǎng)核查后最終作出是否同意審批的決定，如同意審批，則會(huì)向臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)頒發(fā)《臨床試驗(yàn)批件》。

4日本細(xì)胞治療產(chǎn)品法規(guī)政策對(duì)我國(guó)的啟示

4.1完善監(jiān)管法規(guī)體系，明確相關(guān)部門責(zé)任

目前，在法律層面上，關(guān)于細(xì)胞治療產(chǎn)品的臨床管理，我國(guó)僅有一些指導(dǎo)規(guī)范和技術(shù)原則作出說明，基本法《藥品管理法》中對(duì)于細(xì)胞治療產(chǎn)品也并無(wú)涉及。這些法律文件中更未明確衛(wèi)生監(jiān)管部門對(duì)于細(xì)胞治療產(chǎn)品管理的具體分工、評(píng)審程序和監(jiān)管權(quán)限。所以，想要進(jìn)一步提高監(jiān)管的力度與可行性，就必須建立從法律、法規(guī)，再到指南的完整健全的法治監(jiān)管體系。建議設(shè)置專門針對(duì)于細(xì)胞治療產(chǎn)品管理的機(jī)構(gòu)，并建立專家委員會(huì)起到協(xié)調(diào)與監(jiān)督的作用。此外，也需要加強(qiáng)衛(wèi)健委、藥監(jiān)局、科技部、發(fā)改委、海關(guān)總署等部門的溝通協(xié)調(diào)，明確各部門責(zé)任，加快技術(shù)成果轉(zhuǎn)化與應(yīng)用。

4.2建立風(fēng)險(xiǎn)防控體制，加快市場(chǎng)化進(jìn)程

鑒于細(xì)胞治療產(chǎn)品具有種類多、差異大、性質(zhì)復(fù)雜多變、研究進(jìn)展快、技術(shù)更新迅速、風(fēng)險(xiǎn)程度不同的特點(diǎn)，對(duì)于不同類型產(chǎn)品，可基于風(fēng)險(xiǎn)特征和專項(xiàng)控制措施，采用適合其產(chǎn)品的特有技術(shù)。日本以風(fēng)險(xiǎn)管控機(jī)制為前提條件及平衡因素，對(duì)再生醫(yī)療技術(shù)以及產(chǎn)品安全性進(jìn)行嚴(yán)格的把控，以及對(duì)受試者利益進(jìn)行多方面保護(hù)。中國(guó)也可借鑒其經(jīng)驗(yàn)，按風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品進(jìn)行分類，制定相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制方案，進(jìn)行全面且有差異化的管理，提供安全有效的細(xì)胞治療，從而惠及患者。在進(jìn)行臨床試驗(yàn)之前，就可根據(jù)細(xì)胞的來(lái)源、類型、性質(zhì)、功能、制備工藝復(fù)雜程度、體內(nèi)生物學(xué)特性等對(duì)于細(xì)胞進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)因素分類，在生產(chǎn)的過程中嚴(yán)格控制，建立良好規(guī)范的質(zhì)量管理體系，降低或規(guī)避質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，從而保證產(chǎn)品的質(zhì)量和安全，并完善質(zhì)量放行檢測(cè)機(jī)制。

4.3建立可追溯管理體系，強(qiáng)化法律問責(zé)

細(xì)胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)者應(yīng)建立產(chǎn)品可追溯的信息化管理體系，以確保產(chǎn)品從供者到受者全過程，全生命周期的可追溯性。規(guī)范和監(jiān)控生產(chǎn)操作過程、從研發(fā)、臨床試驗(yàn)到生產(chǎn)都有完整清晰的文件記錄，并在整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)不斷地收集和更新數(shù)據(jù)，明確和防范風(fēng)險(xiǎn)。一旦發(fā)生問題，及時(shí)召回，以保障患者的權(quán)益。而對(duì)于違規(guī)開展研究和生產(chǎn)的人員，監(jiān)管部門應(yīng)追究其法律責(zé)任。

5結(jié)語(yǔ)

日本作為細(xì)胞治療技術(shù)研發(fā)強(qiáng)國(guó)之一，細(xì)胞治療產(chǎn)品管理在法規(guī)層面和技術(shù)層面都有創(chuàng)新之處。而我國(guó)細(xì)胞治療產(chǎn)品監(jiān)管目前還存在法律法規(guī)體系不完善、風(fēng)險(xiǎn)防控體制不健全、信息管理追溯不規(guī)范等問題。我國(guó)可借鑒日本在產(chǎn)品審批上市、臨床試驗(yàn)管理等方面的經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)一步完善細(xì)胞治療產(chǎn)品監(jiān)管長(zhǎng)效機(jī)制，提高其安全性、有效性和質(zhì)量可控性水平，從而推動(dòng)和促進(jìn)我國(guó)細(xì)胞治療領(lǐng)域的健康發(fā)展。（梁毅）