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青霉素是世界上第一個(gè)應(yīng)用于臨床的抗感染類藥物，經(jīng)過多年發(fā)展，越來越多的抗生素如雨后春筍般涌現(xiàn)出來，但大范圍和大批量使用抗生素所導(dǎo)致的耐藥性問題也逐漸凸顯。抗菌肽因其抗菌活性高、抗菌譜廣、種類多、可供選擇的范圍廣、靶菌株不易產(chǎn)生抗性突變等原因，被認(rèn)為將有廣闊的應(yīng)用前景。目前，已有多種多肽抗生素正在進(jìn)行臨床前的可行性研究，其中magainins已經(jīng)進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)階段。

什么是抗菌肽

抗菌肽是指體內(nèi)經(jīng)誘導(dǎo)而產(chǎn)生的一類具有抗菌活性的堿性多肽物質(zhì)，分子量在2000～7000左右，由20～60個(gè)氨基酸殘基組成。這類活性多肽多數(shù)具有強(qiáng)堿性、熱穩(wěn)定性以及廣譜抗菌等特點(diǎn)。

抗菌肽根據(jù)其結(jié)構(gòu)可大致分為四類：螺旋型、片狀、延伸型和環(huán)狀。有些抗菌肽完全由一個(gè)螺旋或薄片組成，而另一些則具有更復(fù)雜的結(jié)構(gòu)。延伸肽的特點(diǎn)是缺乏可識(shí)別的結(jié)構(gòu)基序。但它們含有大量的特定氨基酸，如精氨酸、色氨酸、甘氨酸和組氨酸，其三維抗菌肽結(jié)構(gòu)的多樣性如下圖所示：

抗菌肽在昆蟲防御系統(tǒng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用的第一個(gè)證據(jù)是在1996年獲得的，當(dāng)時(shí)Homann及其同事證明了去除抗菌肽合成的遺傳機(jī)制會(huì)使果蠅易受到真菌感染[1]。之后，隨著抗菌肽在哺乳動(dòng)物宿主防御中的重要作用的發(fā)現(xiàn)，抗菌肽的科學(xué)研究和臨床應(yīng)用越來越受到重視。從那時(shí)起，幾乎所有的多細(xì)胞生物都發(fā)現(xiàn)并鑒定了抗菌肽。目前抗菌肽數(shù)據(jù)庫（http://aps.unmc.edu/AP/main.php）含有超過3000種抗菌肽，預(yù)計(jì)這一數(shù)字將在未來幾年進(jìn)一步增加。

抗菌肽的作用機(jī)制

抗菌肽最普遍的作用機(jī)制是通過它們在細(xì)菌細(xì)胞膜上的直接活性。簡而言之，抗菌肽結(jié)合導(dǎo)致膜電位的破壞、膜通透性的改變和代謝物的滲漏，最終導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞死亡[2]?？咕牡膸щ娦杂兄谒鼈兣c細(xì)菌膜相互作用的能力。大多數(shù)抗菌肽具有凈正電荷，因此被稱為陽離子抗菌肽。陽離子抗菌肽和陰離子細(xì)菌膜之間的靜電相互作用穩(wěn)定了抗菌肽與細(xì)菌膜的結(jié)合。隨后，細(xì)菌膜被破壞，導(dǎo)致抗菌肽進(jìn)入膜中，通常形成孔隙。

抗菌肽的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是它們對傳統(tǒng)抗生素存在固定的生物靶點(diǎn)。此外，抗菌肽的一個(gè)獨(dú)特特性是它們的多種作用機(jī)制，這共同構(gòu)成了其整體抗菌活性。例如，人源cathelicidin LL-37表現(xiàn)出直接的抗菌殺滅、免疫調(diào)節(jié)和抗生物膜活性[3]。LL-37最常見的作用是作用于細(xì)菌細(xì)胞膜，同時(shí)也能調(diào)節(jié)促發(fā)炎和抗發(fā)炎免疫反應(yīng)。此外，LL-37在生理相關(guān)濃度下發(fā)揮抗生物膜活性，遠(yuǎn)低于其體外最低抑制濃度（MIC）。因此，抗菌肽，如LL-37，具有多樣性和劑量依賴性的作用機(jī)制。

抗菌肽的治療潛力

抗菌肽通過多種機(jī)制和不同途徑發(fā)揮作用的能力，不僅增加了其抗菌活性，而且降低了發(fā)生耐藥性的傾向。通過多種途徑發(fā)揮作用可以很大程度上降低細(xì)菌同時(shí)獲得多種突變的可能性，這使得抗菌肽在耐藥性上具有很好的治療潛力。此外，由于許多抗菌肽作用于細(xì)菌的細(xì)胞膜位點(diǎn)，細(xì)菌必須完全重新設(shè)計(jì)其細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)才能發(fā)生突變，需要在較長時(shí)間內(nèi)才可能發(fā)生多個(gè)突變[4]。在癌癥化療中，聯(lián)合使用多種機(jī)制不同的藥物來限制腫瘤的耐藥性是很常見的[5]。然而，多種藥物的使用增加了化療的潛在副作用和毒性。因此，具有多種互補(bǔ)機(jī)制的單一抗菌肽藥物可能具有相同的抗菌效果，且副作用最小。

抗菌肽的這些特性也產(chǎn)生了另一個(gè)潛在的治療方案，即抗菌肽與抗生素聯(lián)合治療，可在很大程度上減少或繞過抗生素耐藥行為的發(fā)生。例如，抗菌肽DP7聯(lián)合治療可以很好地根除金黃色葡萄球菌、大腸桿菌對萬古霉素和阿奇霉素的耐藥性。這表明一種藥物的毒性或副作用在低劑量聯(lián)合使用時(shí)可以降低的臨床相關(guān)性?？咕牟粌H表現(xiàn)出與抗生素的協(xié)同作用，而且還可能與免疫系統(tǒng)的組成部分協(xié)同作用[6]。

盡管目前有大量的天然抗菌肽發(fā)揮了不錯(cuò)的療效，但依舊有很多的潛在修飾可以用來產(chǎn)生新的抗菌肽。例如，類肽是一種對蛋白質(zhì)水解有抵抗力的肽模擬物，因此可延長其半衰期用于治療。在這類肽模擬物中，側(cè)鏈附加在氮原子上，而不是附加在α碳上?？咕膍againin的合成模擬物已被開發(fā)用于調(diào)節(jié)芳香基團(tuán)的構(gòu)象和調(diào)整分子上的總電荷。在這種magainin模擬物中也觀察到增強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)活性，包括中性粒細(xì)胞趨化物和增強(qiáng)的巨噬細(xì)胞活化。

抗菌肽的未來展望

開發(fā)新型抗菌化合物，以避免下一次抗菌危機(jī)。大量抗菌肽正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，顯示了其臨床潛力。作為一類新型抗菌化合物，抗菌肽開發(fā)仍有許多工作要做。臨床試驗(yàn)中的許多抗菌肽由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)不當(dāng)或缺乏有效性而未能推向市場。因此，對肽基抗菌劑與復(fù)雜人類環(huán)境之間相互作用的更多研究將有助于評(píng)估這些藥物的真正潛力。

化學(xué)修飾抗菌肽結(jié)構(gòu)。事實(shí)上，臨床試驗(yàn)中許多化合物都經(jīng)過某種化學(xué)修飾，以提高其可藥用性。在這個(gè)過程中，積極利用先進(jìn)的數(shù)字圖書館和建模軟件的開發(fā)，將進(jìn)一步優(yōu)化這些化合物的開發(fā)，使其成功性和療效不斷優(yōu)化。

雖然抗菌肽的設(shè)計(jì)與開發(fā)是一項(xiàng)意義深遠(yuǎn)的工作，但必須努力限制新型抗菌化合物的耐藥率。雖然研究表明抗菌肽具有較低的抗藥性傾向，但這種現(xiàn)象是不可避免的進(jìn)化結(jié)果。不斷開發(fā)多種抗菌化合物和抗菌作用機(jī)制將有助于限制抗生素耐藥性的影響。此外，當(dāng)一種新的抗菌藥物投放市場時(shí)，需要詳細(xì)的監(jiān)測和管理。限制在非必要病例中使用抗菌藥物，或與抗生素合用，將進(jìn)一步限制耐藥菌的風(fēng)險(xiǎn)。

參考文獻(xiàn)：

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3.BuckiR,LeszczyńskaK,NamiotA,etal.CathelicidinLL-37:amultitaskantimicrobialpeptide[J].Archivumimmunologiaeettherapiaeexperimentalis,2010,58(1):15-25.

4.MarrAK,GooderhamWJ,HancockREW.Antibacterialpeptidesfortherapeuticuse:obstaclesandrealisticoutlook[J].Currentopinioninpharmacology,2006,6(5):468-472.

5.SuzukiN,HazamaS,IguchiH,etal.PhaseIIclinicaltrialofpeptidecocktailtherapyforpatientswithadvancedpancreaticcancer:VENUS‐PCstudy[J].Cancerscience,2017,108(1):73-80.

6.PasupuletiM,SchmidtchenA,MalmstenM.Antimicrobialpeptides:keycomponentsoftheinnateimmunesystem[J].Criticalreviewsinbiotechnology,2012,32(2):143-171.

(責(zé)任編輯：劉思慧)