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腫瘤治療領(lǐng)域除了傳統(tǒng)的手術(shù)、放化療等治療方法外，當(dāng)前最具前景的當(dāng)屬腫瘤免疫療法。腫瘤免疫療法是指應(yīng)用免疫學(xué)原理和方法，通過激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，并應(yīng)用免疫細(xì)胞和效應(yīng)分子輸注宿主體內(nèi)，協(xié)同機(jī)體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤生長，打破免疫耐受的治療方法。隨著PD-(L)1等免疫檢查點(diǎn)抑制劑應(yīng)用范圍逐漸擴(kuò)大，CAR-T療法研究不斷出現(xiàn)新進(jìn)展。

圖1：CAR-T細(xì)胞免疫治療流程圖

上圖是CAR-T細(xì)胞免疫治療流程圖。簡單來說，CAR-T療法就是將癌癥患者體內(nèi)的T細(xì)胞分離出來，本來人體的T細(xì)胞可以殺滅癌細(xì)胞，但是因?yàn)榉N種原因喪失了功能，現(xiàn)在利用基因工程技術(shù)激活T細(xì)胞，并裝上定位導(dǎo)航裝置CAR（腫瘤嵌合抗原受體），即CAR-T細(xì)胞，讓它們恢復(fù)抗擊癌細(xì)胞的功能，再把它們輸回人體去對(duì)抗癌細(xì)胞，從而達(dá)到治療癌癥的作用。

2012年美國6歲女孩Emily白血病第二次復(fù)發(fā)，接受了CD19靶點(diǎn)的CAR-T療法取得成功，自此CD19靶點(diǎn)一炮走紅，備受青睞。2017年諾華公司開發(fā)的第一個(gè)CD19 CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品Kymriah在美國上市，用于治療難治性或復(fù)發(fā)的B細(xì)胞前體急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）；吉利德的CD19 CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品Yescarta也于同年上市，獲美國FDA批準(zhǔn)用于治療已接受過化療的難治性或復(fù)發(fā)的B細(xì)胞淋巴瘤成人患者，包括彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）和其他惡性非霍奇金淋巴瘤（NHL）。

今年初，復(fù)星凱特研發(fā)的一種CAR-T療法進(jìn)入國內(nèi)行政審批階段，一旦上市將成為國內(nèi)第一款CAR-T療法產(chǎn)品。集中在CD19靶點(diǎn)的CAR-T療法是前些年腫瘤治療中最熱門的領(lǐng)域，甚至超過了PD-1抑制劑。研發(fā)進(jìn)度靠前的公司有藥明巨諾、恒潤達(dá)生、亙喜生物、科濟(jì)生物、普瑞金、合源生物等，2020年融資金額32億元。據(jù)統(tǒng)計(jì)，以CD19為靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)達(dá)175項(xiàng)，可見CAR-T療法的火熱程度。

表1：CAR-T療法研發(fā)進(jìn)度

信達(dá)生物的CAR-T臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)優(yōu)秀，與馴鹿醫(yī)療共同研發(fā)的IBI-326研究數(shù)據(jù)顯示，其在治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的一項(xiàng)試驗(yàn)中的客觀緩解率（ORR）達(dá)到100%。

但是與CAR-T療法在血液瘤上的成效相比，其在實(shí)體瘤上的表現(xiàn)不盡如人意，發(fā)展至今，針對(duì)實(shí)體瘤的CAR-T療法研發(fā)都還處于早期階段。2019年12月5日，諾華宣布暫時(shí)放棄CD19 CAR-T在實(shí)體瘤治療上的技術(shù)開發(fā)。

CAR-T療法在實(shí)體瘤領(lǐng)域一直沒有實(shí)質(zhì)性突破主要存在以下問題：

一是CAR-T療法在實(shí)體瘤中很難找到特異性靶抗原，CAR-T療法之所以能夠有效治療血液腫瘤，首先依靠的就是對(duì)血液腫瘤抗原的特異性識(shí)別作用，以實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的特異性殺傷；而在實(shí)體瘤中能夠找到的特異性抗原極少，對(duì)實(shí)體瘤癌細(xì)胞難以識(shí)別，也就難以精準(zhǔn)殺傷。

二是即便解決了特異性抗原問題，CAR-T細(xì)胞還缺乏穿透腫瘤組織的能力，使得殺滅腫瘤細(xì)胞效果欠佳。

三是實(shí)體瘤的微環(huán)境不利于CAR-T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用。

盡管困難重重，仍有100多家企業(yè)在CAR-T細(xì)胞臨床試驗(yàn)上前赴后繼。在全部腫瘤中，血液腫瘤只占10%，而實(shí)體瘤占90%，企業(yè)如果將CAR-T療法僅僅局限在血液腫瘤領(lǐng)域顯然是踏入紅海，很難收回成本，必須著眼于實(shí)體瘤才能有更大的發(fā)展。綜合分析，目前的機(jī)會(huì)主要有：通過優(yōu)化CAR-T細(xì)胞以提高對(duì)實(shí)體瘤微環(huán)境的適應(yīng)；設(shè)想通過多靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞聯(lián)合來拓寬對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷的覆蓋范圍；提高CAR-T細(xì)胞對(duì)腫瘤的識(shí)別能力；與PD-1抑制劑等聯(lián)合治療。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織癌癥研究機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)，2020年我國新發(fā)癌癥病例457萬例，其中肺癌、結(jié)直腸癌、胃癌等排名前十的癌癥病例占新發(fā)癌癥病例的78%（圖2）。2020年我國癌癥死亡人數(shù)TOP10如圖3，約為249萬人，占癌癥死亡總數(shù)的83%。

圖2：2020年我國新發(fā)癌癥病例

圖3：2020年我國癌癥死亡率TOP10

由此可見，CAR-T療法治療實(shí)體瘤有巨大的臨床需求。除了血液腫瘤市場，如急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）、多發(fā)性骨髓瘤（MM）等領(lǐng)域CAR-T療法發(fā)揮重要作用外，在實(shí)體瘤領(lǐng)域，大量科研工作者與藥物研發(fā)專家正在積極探索，攻堅(jiān)克難，Mesothelin是實(shí)體瘤領(lǐng)域研究最多的靶點(diǎn)，共有21個(gè)項(xiàng)目正在進(jìn)行中，緊隨其后的是MUC1靶點(diǎn)，有14項(xiàng)臨床研究在進(jìn)行中。雖然研究還在探索階段，但隨著研究的不斷深入、市場競爭日趨激烈，相信未來將有更多實(shí)體瘤患者受益于CAR-T療法。（王宇恒）

(責(zé)任編輯：劉思慧)