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　　國家藥監(jiān)局于2021年1月13日發(fā)布了《藥品上市后變更管理辦法（試行）》，并于同日施行。辦法包含了藥品持有人變更、生產(chǎn)場地變更、注冊管理事項變更。其中，藥品生產(chǎn)場地變更，是指藥品的生產(chǎn)廠房（含制造、包裝、檢驗、放行）和生產(chǎn)線等發(fā)生改變，包括生產(chǎn)地址的改變或新增，或同一生產(chǎn)地址內(nèi)的生產(chǎn)場地的新建、改建、擴建。變更生產(chǎn)場地，由于新生產(chǎn)場地生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境，技術(shù)人員素質(zhì)等與原生產(chǎn)場地情況很難完全一致，會對原料藥、制劑的生產(chǎn)質(zhì)量產(chǎn)生一定的影響，需要進行比較全面的研究驗證。筆者根據(jù)日常工作實踐和學習體會，從場地變更的相關(guān)法規(guī)、變更情形分類、變更研究驗證等進行思考總結(jié)。

涉及生產(chǎn)場地變更的有關(guān)法規(guī)

　　《藥品注冊管理辦法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《已上市化學藥品藥學變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（試行）、《藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定》。此外，《藥品生產(chǎn)場地變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（征求意見稿）、《藥品生產(chǎn)場地變更簡化注冊審批管理規(guī)定》（征求意見稿）發(fā)布，但最終文件尚未出臺。

生產(chǎn)場地變更情形分類

　　藥品生產(chǎn)場地變更，一般不應(yīng)改變藥品上市許可持有人（MAH）、處方、工藝、注冊標準。如變更生產(chǎn)場地的同時，藥品生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標準等其他注冊管理事項一并發(fā)生變更的，MAH應(yīng)先行向省級藥品監(jiān)督管理部門提出《藥品生產(chǎn)許可證》變更申請，獲得批準后，由省級藥品監(jiān)督管理部門變更《藥品生產(chǎn)許可證》信息，同時在備案系統(tǒng)更新藥品批準證明文件上的藥品生產(chǎn)場地變更信息；MAH向國家藥監(jiān)局藥審中心（CDE)提出變更藥品生產(chǎn)工藝、處方、質(zhì)量標準等其他注冊管理事項的補充申請，獲得批準后，及時報省藥品監(jiān)督管理部門。對于已在境內(nèi)上市的境外生產(chǎn)藥品轉(zhuǎn)移至境內(nèi)生產(chǎn)的，以仿制藥注冊分類申報，但同時可提交境外生產(chǎn)藥品的原注冊申報資料，符合要求的可以申請成為參比制劑，也可在兩年內(nèi)繼續(xù)按《藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊管理規(guī)定》辦理。

　　根據(jù)變更對最終產(chǎn)品可能產(chǎn)生的影響程度，藥品生產(chǎn)場地變更情形分為微小變更、中度變更、重大變更三類，實行分類管理。按照生產(chǎn)場地變更對藥品安全、有效和質(zhì)量可控性可能產(chǎn)生影響的風險程度，分為報告類變更、備案類變更和審批類變更。

　　微小變更：如變更口服固體制劑的印字工序、包裝工序或貼簽工序的場地，變更包裝材料和容器的滅菌場地，變更檢驗場地、穩(wěn)定性試驗場地，在同一生產(chǎn)地址內(nèi)變更非無菌制劑、中間體的生產(chǎn)和初級包裝的場地；非無菌制劑、非無菌原料藥的生產(chǎn)轉(zhuǎn)移至同一生產(chǎn)場地內(nèi)改建或重建的廠房內(nèi)(不包括生物制品)；同一生產(chǎn)地址內(nèi)變更非無菌生產(chǎn)場地，同時變更前后設(shè)備、SOP（標準作業(yè)程序）、環(huán)境、人員等一致。此類變更，MAH應(yīng)當在年度報告中報告。

　　中度變更：如非無菌制劑(不包括生物制品)的不同生產(chǎn)場地的變更；同一生產(chǎn)地址內(nèi)變更無菌原料藥，發(fā)酵類、提取類、多肽類等原料藥、特殊制劑等生產(chǎn)場地，或原料藥變更生產(chǎn)地址。此類變更，MAH應(yīng)當在變更實施前，報所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門備案。

　　重大變更：此類變更通常發(fā)生在不同生產(chǎn)場地，包括因藥品的生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓、異地新建、合同生產(chǎn)商改變引起的生產(chǎn)場地變更。如無菌工藝生產(chǎn)的無菌制劑、終端滅菌的無菌制劑和無菌原料藥的生產(chǎn)轉(zhuǎn)移至同一生產(chǎn)場地內(nèi)改建或重建的廠房內(nèi)，尤其是從未接受GMP檢查的新場地，需通過一定的研究工作來考察和評估變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。此類變更，MAH應(yīng)當以補充申請的方式申報，經(jīng)批準后實施。

　生產(chǎn)場地變更研究驗證

　　作為MAH或藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)充分做好設(shè)計和研究，充分考慮場地變更可能引發(fā)的關(guān)鍵工藝參數(shù)變化對藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響，對變更前后的工藝參數(shù)控制、物料控制等各個方面進行對比研究，確認工藝參數(shù)控制范圍的合理性；對變更內(nèi)容進行風險分析并根據(jù)風險分類開展相應(yīng)的變更研究，對變更過程中影響產(chǎn)品質(zhì)量的各個因素進行控制；考慮新場地的GMP符合性，新場地的技術(shù)人員、廠房、設(shè)施、設(shè)備等生產(chǎn)條件和能力以及質(zhì)量檢驗機構(gòu)、檢測設(shè)備等質(zhì)量保證體系能否滿足藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制的需要，確保藥品生產(chǎn)符合GMP的要求。

　　變更研究驗證應(yīng)客觀評估生產(chǎn)場地變更對藥品的安全性、有效性及質(zhì)量可控性產(chǎn)生的影響。變更前后藥品質(zhì)量對比研究包含一系列質(zhì)量分析比較試驗，以化學藥生產(chǎn)場地的變更研究驗證為例。

　　1、微小變更的研究驗證工作

　　此類研究驗證工作內(nèi)容包含：變更的具體情況和原因，新舊場地生產(chǎn)工藝的對比，變更后一批樣品檢驗和首批樣品長期穩(wěn)定性考察等，并在年度報告中報告。

　　2、中度變更的研究驗證工作

　　此類研究驗證工作內(nèi)容包含：變更的具體情況和原因，新舊場地生產(chǎn)工藝對比，變更后一批樣品批生產(chǎn)記錄，變更前后原料藥質(zhì)量對比，關(guān)鍵理化性質(zhì)和雜質(zhì)譜的一致性，變更后三批樣品檢驗情況，對一批樣品采取加速研究和不少于三個月的長期穩(wěn)定性研究工作。

　　3、重大變更的研究驗證工作

　　此類研究驗證工作內(nèi)容包含：變更的具體情況和原因，生產(chǎn)設(shè)備及生產(chǎn)工藝的驗證，變更前后的藥品質(zhì)量對比研究，變更后一批樣品批生產(chǎn)記錄，變更前后原料藥質(zhì)量對比，關(guān)鍵理化性質(zhì)和雜質(zhì)譜的一致性，變更后連續(xù)三批樣品的檢驗情況，變更后三批藥品的加速及3-6個月長期穩(wěn)定性研究工作。

　　指導(dǎo)原則中未另作規(guī)定的制劑、中間體的生產(chǎn)場地和初級包裝場地的變更，需提供變更情況說明，新舊場地生產(chǎn)工藝情況比較；變更后一批樣品批生產(chǎn)記錄；變更前后原料藥質(zhì)量對比研究；關(guān)鍵理化性質(zhì)和溶出曲線、雜質(zhì)譜等均應(yīng)保持一致，并符合指導(dǎo)原則要求；變更后應(yīng)對1~3批樣品進行檢驗和加速及3至6個月長期穩(wěn)定性考察并保留研究資料，與變更前穩(wěn)定性進行比較。（景德鎮(zhèn)市藥學會副理事長兼秘書長張瑜華）

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(責任編輯：馮玉浩（實習）)