亚洲精品国偷拍自产在线麻豆,亚洲欧洲日产国码v网址

上海有機所揭示α-syn家族性遺傳突變導致帕金森病的機理

2021-05-13 14:16
作者：
來源：中國科學院官網(wǎng)

　　5月11日，中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉中心劉聰課題組與何凱雯課題組合作完成的研究成果Wild-type α-synuclein inherits the structure and exacerbated neuropathology of E46K mutant fibril strain by cross-seeding，在線發(fā)表在PNAS上。研究發(fā)現(xiàn)，α-突觸核蛋白（α-synuclein, α-syn）的家族性突變E46K誘導其形成具有比野生型（wild-type，WT）纖維更強病理毒性的病理性纖維，導致小鼠出現(xiàn)早發(fā)性運動缺陷。E46K纖維可通過交叉接種（cross-seeding）的方式，誘導WT α-syn形成類似E46K的纖維結(jié)構(gòu)（hWTcs纖維），且hWTcs纖維可誘發(fā)小鼠表現(xiàn)出類似E46K纖維的病理特征和早發(fā)運動障礙。該研究為理解α-syn纖維形成的選擇性以及家族性帕金森?。╢amilial Parkinson’s disease，fPD）的致病機理提供了新視角。

　　α-Syn病理性淀粉樣纖維聚集是帕金森病（Parkinson’s disease，PD）的主要病理性標志。α-Syn病理性纖維的形成及其在細胞間的擴散與PD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。目前，在fPD中，研究已發(fā)現(xiàn)八個α-syn的常染色體顯性遺傳突變位點。由α-syn不同點突變引起的fPD通常具備早發(fā)性且病程發(fā)展迅速等特點，但其致病機理尚不清楚。劉聰課題組前期研究發(fā)現(xiàn)α-syn不同位點的突變（如E46K、A53T等）能夠誘導α-syn形成結(jié)構(gòu)有別于WT的病理纖維。然而，α-syn蛋白纖維結(jié)構(gòu)多態(tài)性與疾病高度異質(zhì)性之間的關(guān)聯(lián)是什么？α-Syn病理性纖維結(jié)構(gòu)多態(tài)性是如何被選擇性誘導產(chǎn)生？早發(fā)性fPD中，雜合體病人體內(nèi)同時存在的突變型和野生型α-syn在病程發(fā)生發(fā)展中如何作用？這些均是該領(lǐng)域內(nèi)尚未解決的重要科學問題。

研究中，科研人員通過腦立體定位注射α-syn病理性纖維構(gòu)建出PD小鼠模型，發(fā)現(xiàn)E46K纖維能夠引發(fā)小鼠早發(fā)性運動缺陷，且在小鼠腦內(nèi)引發(fā)內(nèi)源α-syn形成大量病理性聚集體。相比于WT α-syn纖維，E46K纖維誘導內(nèi)源性α-syn產(chǎn)生更多尺寸更小的聚集體且多分布于神經(jīng)突而非胞體，該聚集體傳播到相連腦區(qū)如黑質(zhì)也更高效，顯示出更強的流動性和細胞間傳播的能力。研究顯示，在體外用E46K纖維作為種子能夠有效地誘導WT α-syn形成類似于E46K纖維結(jié)構(gòu)的纖維（圖1），且同樣能在體內(nèi)引起類似E46K纖維的病理變化。

研究進一步從注射E46K纖維的PD小鼠腦內(nèi)提取出內(nèi)源誘導產(chǎn)生的α-syn纖維聚集體，并進行體外擴增。研究運用原子力顯微鏡表征發(fā)現(xiàn)E46K誘導小鼠內(nèi)源WT α-syn產(chǎn)生的纖維拷貝了E46K纖維的結(jié)構(gòu)特點。以上體內(nèi)外實驗結(jié)果均表明，E46K纖維能夠通過cross-seeding作用把其病理構(gòu)象傳遞給WT α-syn，從而共同作用引起早發(fā)性PD。由于目前發(fā)現(xiàn)的包括E46K在內(nèi)的大部分α-syn的家族性突變均是雜合突變，故在病人體內(nèi)WT與突變型α-syn蛋白共同存在。該研究有助于全面理解fPD致病機理（圖2）?！　　　?/p>

上海有機所研究員劉聰和何凱雯為論文的共同通訊作者，博士研究生龍厚芳和鄭瑋彤為論文的共同第一作者。研究工作得到國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金委員會和上海市科學技術(shù)委員會等的資助。北京大學冷凍電鏡平臺對該工作提供了設(shè)施支持。

圖1.E46K纖維體外交叉接種WT α-syn蛋白，形成與E46K纖維類似的結(jié)構(gòu)