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發(fā)展歷史

皮膚是人體最大的器官，成年人的皮膚面積在1.5m2~2.0m2。藥物通過(guò)皮膚局部治療的歷史，可追溯到人類最古老的醫(yī)學(xué)記錄。例如，在古埃及和古巴比倫醫(yī)學(xué)中（公元前3000年左右）使用由植物、動(dòng)物或礦物提取物組成的藥膏、藥水甚至貼片就很普遍[1]。

自人類起源以來(lái)，古埃及人用美容油（如蓖麻、橄欖和芝麻油）、脂肪、煙熏味（如苦杏仁、薄荷和迷迭香煙熏）和其他成分制成化妝品和皮膚產(chǎn)品，如乳霜、潤(rùn)發(fā)油、胭脂、粉末，以提供抗感染的防御作用[2]。古代歐洲人應(yīng)用乳香來(lái)消除頭部疼痛，以及將產(chǎn)品涂在腹部，以消除由寄生蟲(chóng)引起的疼痛。中國(guó)古代（約公元前2000年）的藥用膏藥亦是透皮貼劑的早期產(chǎn)品。這些早期的制劑通常包含多種天然草藥成分，這些成分分散在天然膠基橡膠基質(zhì)中，該膠基基質(zhì)被施加到由織物或紙制成的載體材料上。

但在20世紀(jì)下半葉，透皮吸收給藥系統(tǒng)才成為一種普遍的做法，當(dāng)時(shí)開(kāi)發(fā)的給藥技術(shù)通過(guò)皮膚的精確且可重復(fù)的給藥以實(shí)現(xiàn)全身作用。

透皮貼劑最新應(yīng)用

透皮吸收可使藥物避免胃腸道或肝臟中的首關(guān)化學(xué)或酶促降解，比如硝酸甘油軟膏治療心絞痛，比舌下和口服藥物有更持久的血藥濃度。1973年，Alza Corporation申請(qǐng)了一項(xiàng)基于其局部速率控制膜含藥貼片概念的美國(guó)專利，可控制全身給藥血管擴(kuò)張劑（如硝酸甘油），實(shí)例是儲(chǔ)器內(nèi)的藥物可以與運(yùn)輸劑混合以輔助藥物的輸送。20世紀(jì)80年代初，Key Pharmaceuticals和Searle Laboratories公開(kāi)了兩種不同的硝酸甘油透皮系統(tǒng)設(shè)計(jì)：一種包含硝酸甘油的水溶性聚合物擴(kuò)散基質(zhì)和一種微密封墊，其在疏水性溶劑中具有一種包含硝酸甘油的聚合物基質(zhì)，以增強(qiáng)硝酸甘油的運(yùn)輸和擴(kuò)散。與這些專利相關(guān)的是，三種結(jié)構(gòu)和劑量不同的硝酸甘油透皮貼劑于1981年進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)，用于預(yù)防和治療心絞痛[4]。由于臨床研究證明硝酸甘油會(huì)在持續(xù)遞送時(shí)失活，因此必須每天使用一次，兩次使用之間間隔12小時(shí)。后來(lái)的一項(xiàng)專利聲稱，將乙醇作為滲透促進(jìn)劑添加到透皮硝酸甘油系統(tǒng)中，可使硝酸甘油的皮膚通量達(dá)到至少40μg·cm?2·h?1 。在美國(guó)，Key Pharmaceuticals最終開(kāi)發(fā)了一種僅在黏合劑中包含該藥物的貼劑，這是第一個(gè)成功的此類商業(yè)貼劑，該貼劑占據(jù)了硝酸甘油市場(chǎng)的最大份額。

除了針對(duì)藥物研發(fā)的透皮吸收貼劑以外，對(duì)于維生素以及微量元素等經(jīng)皮吸收方面的基礎(chǔ)研究也開(kāi)展了不少。例如，透皮遞送治療量的維生素D₃，用以克服其可變的口服生物利用度，特別是對(duì)于脂肪吸收不良的人。這種遞送途徑的主要挑戰(zhàn)是克服皮膚的屏障特性，特別是對(duì)于親脂性很高的化合物，例如維生素D₃。該研究體外評(píng)估了不同滲透促進(jìn)劑的作用，如油酸、十二烷基胺、乙醇、丙二醇中的油酸、肉豆蔻酸異丙酯、辛基十二烷醇和丙二醇中的油醇在遞送維生素D₃方面的效果。此外，對(duì)維生素B₁₂的經(jīng)皮吸收也有相應(yīng)的研究。維生素B₁₂缺乏癥如果不及時(shí)治療可能會(huì)導(dǎo)致惡性貧血和神經(jīng)損傷，目前可以通過(guò)口服或肌肉內(nèi)途徑用氰鈷胺素來(lái)治療維生素B₁₂缺乏癥。然而，這些途徑的吸收以及耐受性問(wèn)題促使科研人員研究皮膚作為替代給藥部位。由于皮膚最外層的屏障角質(zhì)層（SC），通過(guò)皮膚的遞送僅限于小的和中等親脂性的分子。有體外研究了不同的增強(qiáng)技術(shù)、化學(xué)增強(qiáng)劑（乙醇、油酸、丙二醇）、離子電滲療法（陽(yáng)極離子電滲療法）和微針（可溶性麥芽糖微針）的效果，可以克服這一障礙并改善氰鈷胺素的遞送[5]。不同化學(xué)增強(qiáng)劑配方的研究表明，乙醇和油酸可減少滯后時(shí)間，而丙二醇基配方則可增加滯后時(shí)間。含有乙醇（50％）、油酸（10％）和丙二醇（40％）的制劑顯示出最大的遞送改善[6]。與被動(dòng)對(duì)照組相比，離子電滲療法和微針治療也可提高滲透水平。對(duì)于這些增強(qiáng)方法，可以進(jìn)一步探索以開(kāi)發(fā)替代治療方案。2018年，英國(guó)LIS MEDICAL開(kāi)發(fā)了一種新型雙極性吸收分子應(yīng)用于維生素貼劑并且在歐美進(jìn)行銷售。

近年來(lái)國(guó)外開(kāi)展了許多維生素經(jīng)皮吸收的臨床研究。Dalal等人的一項(xiàng)研究結(jié)果表明，維生素D的經(jīng)皮途徑是安全的并且可以提高維生素D的含量，該途徑是補(bǔ)充維生素D的另一種途徑[7]。

此外，美國(guó)正在進(jìn)行的一項(xiàng)臨床研究對(duì)象為將經(jīng)歷套管胃切除術(shù)或胃旁路手術(shù)的患者。納入的患者可以選擇使用含有多種維生素的貼片，用于術(shù)后補(bǔ)充維生素和礦物質(zhì)的補(bǔ)充劑；另一部分患者將在手術(shù)后使用口服維生素。該研究的主要療效終點(diǎn)為血清B₁₂、葉酸濃度以及血清鈣、鋅、銅、鐵以及便秘綜合征和腹瀉綜合征的情況[8]。此研究正在進(jìn)行中，相信未來(lái)將有更多的臨床數(shù)據(jù)披露。

透皮吸收技術(shù)對(duì)全身治療的潛在功效和適用性主要由血藥水平-時(shí)間曲線決定，可與腸胃外給藥進(jìn)行比較或預(yù)測(cè)。血液中的藥物濃度取決于局部釋放到體內(nèi)的藥物量。經(jīng)皮吸收藥物在通過(guò)真皮或者皮下的微循環(huán)進(jìn)入人體血液系統(tǒng)產(chǎn)生臨床效果。未來(lái)經(jīng)皮膚或者黏膜給藥技術(shù)將應(yīng)用于更多適合通過(guò)皮膚吸收的藥物或者營(yíng)養(yǎng)成分，其用藥方便、吸收效果好、不刺激胃腸道、不受首關(guān)效應(yīng)影響等特點(diǎn)，將運(yùn)用在更廣闊的治療領(lǐng)域中。（程少為 清華大學(xué)附屬垂楊柳醫(yī)院 ）

參考文獻(xiàn)：

[1]. Geller MJ (2010). Ancient Babylonian Medicine, 1st edn. Wiley-Blackwell: Malden, MA.

[2]. Coleman JW (2001). Nitric oxide in immunity and inflammation.Int Immunopharmacol 1: 1397–1406.

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[4]. Sablotsky S, Questel JM, Thompson JA (1993). Adhesive transdermal dosage. US Patent 5,186,938, Key Pharmaceuticals, Inc.

[5]. Cho-A Lee（2017）Enhancement of skin permeation of vitamin C using vibrating microneedles. Transl Clin Pharmacol 2017;25(1):15-20

[6]. Ahmed Alsaqr (2015) Investigating Transdermal Delivery of Vitamin D3. AAPS PharmSciTech. Vol. 16, No. 4, August 2015.

[7]. Dalal A.Bubshait. Topical vitamin D3: A randomized controlled trial (RCT) Clinical Nutrition ESPEN 27 (2018) 16-19

[8]. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03360435

(責(zé)任編輯：劉思慧)