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近年來，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）及非酒精性脂肪肝炎（NASH）在全球快速蔓延，卻尚未有明確靶向與顯著療效的藥物上市。據(jù)報道，2019年非酒精性脂肪性肝病全球患病率高達25%，流行病學研究更提示我國已成為世界上非酒精性脂肪肝患病人數(shù)最多和患病人數(shù)增長最快的國家。因此，迫切需要尋找有效的干預治療方法。

既往研究表明，非酒精性脂肪性肝病肝組織中有病理性RNA選擇性剪接因子（如SRSF3、SRSF10等）的表達，提示RNA選擇性剪接在NAFLD/NASH中的關(guān)鍵病理作用。線粒體穩(wěn)態(tài)平衡對于細胞能量代謝及信號通路調(diào)控起決定性作用，其穩(wěn)態(tài)失衡是非酒精性脂肪性肝病、肥胖等代謝性疾病的關(guān)鍵病理原因。多項研究表明，線粒體功能相關(guān)基因如Drp1, OPA1, Cpt1a等均存在多個剪接子，其活性差異與剪接型序列相關(guān)。

中國科學院上海藥物研究所李靜雅研究團隊致力于探索代謝性疾病中的線粒體穩(wěn)態(tài)失衡分子機制。近年來，針對營養(yǎng)誘導的疾病模型肝組織與脂肪組織中線粒體生物合成的調(diào)節(jié)失衡，該團隊開展調(diào)控機制以及干預策略研究。譚敏佳課題組主要從事基于蛋白組學技術(shù)的蛋白修飾調(diào)控機制和藥物精準干預策略研究，近期的研究工作突破了對多種蛋白翻譯后修飾在生理病理過程中的多樣性、動態(tài)性、交互性等復雜特征的認知局限。

10月5日，上海藥物所李靜雅課題組與譚敏佳課題組，聯(lián)合復旦大學附屬醫(yī)院中山醫(yī)院高鑫/夏明鋒團隊，在Cell Metabolism在線發(fā)表了研究長文，首次揭示了死亡相關(guān)凋亡誘導蛋白激酶DRAK2通過RNA剪接因子SRSF6通路導致線粒體相關(guān)基因（包括mtDNA聚合酶POLγ2）的可變剪接異常，并且充分論證這種線粒體功能相關(guān)基因的可變剪接異常是非酒精性脂肪肝病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵病理分子機制。

該項研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)DRAK2在NAFLD/NASH模型小鼠以及病人的肝穿刺組織中，表達均顯著升高，且與NASH病理評分呈正相關(guān)。為探究其病理中的功能，研究人員構(gòu)建了肝臟DRAK2高表達與敲低、及肝臟特異性敲除（Drak2-HKO）等小鼠，揭示DRAK2參與調(diào)控線粒體功能并介導非酒精性脂肪肝病的病理發(fā)展進程。機制研究方面，基于磷酸化修飾組學研究、蛋白相互作用質(zhì)譜組學研究以及轉(zhuǎn)錄組學等多維度分析，闡明DRAK2通過RNA剪接因子SRSF6調(diào)節(jié)線粒體功能相關(guān)基因的選擇性剪接，抑制線粒體生物合成與功能、促進NAFLD/NASH病理進程。最后，研究人員還利用已報道的DRAK2小分子抑制劑22b探究其對非酒精性脂肪肝病的藥理性干預作用，進一步論證了非酒精性脂肪肝病病理進程中DRAK2-SRSF6這一全新分子機制，并提示其作為新靶向策略干預非酒精性脂肪肝炎的可行性。

該項研究首次發(fā)現(xiàn)非酒精性脂肪肝病病理進程中線粒體功能相關(guān)蛋白的RNA選擇性剪接失調(diào)，揭示了非酒精性脂肪肝病的線粒體穩(wěn)態(tài)失衡新分子機制，為NASH的創(chuàng)新藥物研發(fā)提供了原始創(chuàng)新藥物靶標以及可能的干預手段，具有轉(zhuǎn)化價值與臨床意義。

該工作得到國家自然科學基金委、國家重大科技專項、國家重點研發(fā)計劃及上海市自然基金委等項目的資助。

DRAK2-SRSF6介導非酒精性脂肪肝炎的分子機制

(責任編輯：劉思慧)